Gestione dell’infertilità indotta da steroidi anabolizzanti: nuove strategie per il mantenimento e il recupero della fertilità

Vi propongo di leggere questo interessantissimo e dettagliato lavoro scientifico di colleghi stranieri che hanno affrontato l’annoso problema degli effetti collaterali da uso di anabolizzanti. Si discute su modi e modalità del recupero dell’attività ormonale, la cosiddetta “Recovery post ciclo”.

C’è spesso un conflitto intrinseco nei campi sovrapposti per quanto riguarda la fertilità e l’ andrologia. Mentre l’obiettivo di tutti gli specialisti della fertilità maschile è facilitare e preservare la paternità biologica, molti professionisti si prendono cura anche di un numero significativo di pazienti che soffrono di ipogonadismo.

La somministrazione esogena di testosterone, il gold standard per la gestione di questi pazienti, altera quasi universalmente la spermatogenesi e può persino eliminarla completamente in alcuni uomini.
Con aumenti costanti sia nell’incidenza dell’ipogonadismo che nell’età paterna media, i professionisti stanno ora incontrando uomini ipogonadici che desiderano una futura fertilità o uomini che soffrono gli effetti di un precedente uso di steroidi anabolizzanti androgeni con frequenza crescente.

In questo articolo, si esaminano le strategie di gestione per questi pazienti complessi e si esplorano nuovi farmaci che potrebbero essere utili in questa popolazione.

Il funzionamento fisiologico dei testicoli è essenziale per la fertilità maschile e lo sviluppo delle caratteristiche del sesso secondario maschile.
Negli uomini, gli scopi primari dei testicoli possono essere riassunti come:

1) la produzione di testosterone
2) la spermatogenesi

Queste funzioni critiche sono coordinate attraverso una complessa sinfonia di segnalazione ormonale nota come asse ipotalamico ipofisi gonadi (HPG). Qualsiasi disregolazione di questo percorso può portare a ipogonadismo maschile, infertilità o a una loro combinazione.

Buona lettura!

Un caro saluto
Andrea Militello

Ipogonadismo maschile e infertilità

L’ipogonadismo maschile è un’entità clinica caratterizzata da bassi livelli sierici di testosterone in combinazione con sintomi sistemici che includono affaticamento, disfunzione erettile e cambiamenti dell’umore. Inoltre comporta rischi metabolici e cardiovascolari noti.

L’infertilità del fattore maschile è definita come l’incapacità di concepire dopo 12 mesi di rapporti non protetti. Questa incapacità di stabilire una gravidanza è quasi sempre osservata in combinazione con parametri anormali di analisi del seme (SA), ma a volte può essere presente anche quando questi valori sono normali.

Sia l’incidenza dell’ipogonadismo maschile che l’infertilità del fattore maschile sono aumentate notevolmente negli ultimi anni, rendendo indispensabile per gli operatori sanitari espandere il loro armamentario quando si tratta della valutazione e del trattamento di questi disturbi.

Il testosterone esogeno: dalla sua sintesi al divieto del suo utilizzo

Il testosterone, lo steroide androgeno-anabolizzante prototipo (AAS), fu inizialmente isolato, caratterizzato e sintetizzato nel 1935.

Poco dopo la sua introduzione, i ricercatori notarono la sua capacità di stimolare la crescita muscolare e l’interesse è cresciuto nelle sue potenziali applicazioni per uso sovraterapeutico e prestazioni atletiche. Questi effetti furono ulteriormente resi popolari dall’autore Paul de Kruif nel suo libro del 1945, “The Male Hormone”.

I primi usi documentati dell’AAS nello sport agonistico includono la squadra di canottaggio tedesca del 1952 e la squadra di sollevamento pesi russa del 1954. L’adozione diffusa tra gli atleti olimpici spinse il Comitato Olimpico Internazionale (CIO) ad avviare programmi di screening per l’AAS e i loro derivati negli anni ’60.

L’uso dell’AAS è stato esplicitamente vietato a partire dal 1967 e nel 1999 è stata istituita l’Agenzia mondiale antidoping per aiutare il CIO a combattere il doping illecito. Nonostante ciò, l’utilizzo dell’AAS continua ad essere pervasivo durante lo sport e, negli ultimi anni, è stato sempre più adottato da giovani che non sono atleti professionisti, ma desiderano semplicemente migliorare il proprio fisico.

Dalla sintesi originale del testosterone, sono stati sviluppati numerosi altri farmaci che sfruttano anche l’asse HPG. La gonadotropina corionica umana (HCG), un analogo dell’ormone luteinizzante diretto (LH), ha dimostrato di stimolare la produzione di testosterone da parte delle cellule di Leydig. Il clomifene citrato (CC) è un noto modulatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERM) che agisce inibendo il feedback negativo dell’estrogeno sull’ipotalamo. Probabilmente il farmaco più comunemente usato nella fertilità maschile, CC ha dimostrato di aumentare i livelli sierici di LH, l’ormone follicolo-stimolante (FSH) e il testosterone endogeno preservando e persino potenzialmente migliorando i parametri SA. Il tamoxifene, un altro SERM, possiede un meccanismo d’azione simile.

1. Testosterone

Il testosterone è l’ormone sessuale maschile primario e l’AAS originale. Funziona penetrando nella membrana cellulare della cellula bersaglio e legandosi a una molecola intracitosolica nota come recettore degli androgeni. Questo complesso si trasferisce nel nucleo in cui si trova un omodimero che poi si interfaccia con un elemento di risposta agli androgeni sui geni bersaglio, sovraregolando la trascrizione genica e la sintesi proteica. Ciò si traduce in una cascata di effetti che possono essere visti in tutto il corpo.

Effetti del testosterone

Gli effetti del testosterone possono essere ampiamente classificati in uno dei due sottotipi:

• androgeno
• anabolico

Gli effetti androgeni del testosterone includono quelli tradizionalmente associati alla virilizzazione, come gli effetti sul tratto riproduttivo, la crescita dei capelli e l’attività delle ghiandole sebacee. Questi effetti sono più comunemente correlati con la pubertà maschile.

Gli effetti anabolizzanti del testosterone includono un aumento della fissazione dell’azoto, sintesi del collagene, crescita muscolare e metabolismo osseo con attività osteoblastica netta.

Come il nostro corpo produce testosterone

Il testosterone è sintetizzato dalle cellule di Leydig dei testicoli come il prodotto finale di un’elegante serie di interazioni ormonali conosciute collettivamente come asse HPG. L’ipotalamo, situato nell’encefalo, secerne la gonadotropina rilasciando l’ormone in modo pulsatile che viaggia quindi attraverso il sistema portale ipofisario per raggiungere l’ipofisi anteriore. In risposta a questo stimolo, l’ipofisi anteriore secerne sia l’FSH che l’LH. L’FSH agisce sulle cellule di Sertoli dei testicoli per facilitare la spermatogenesi mentre l’LH agisce sulle cellule di Leydig per stimolare la produzione di testosterone.

Ciò si traduce in concentrazioni intratesticolari straordinariamente alte di testosterone che sono essenziali per la produzione di spermatozoi e circa 40 livelli sierici. Il resto del testosterone viene rilasciato sistematicamente ed esercita gli effetti fisiologici descritti sopra.

Effetti deleteri del testosterone esogeno

Gli effetti deleteri del testosterone esogeno sulla riproduzione maschile derivano dalla sua interruzione dell’asse HPG maschile sopra descritto e dalle conseguenti diminuzioni sia del siero FSH che dell’LH.

Senza un’adeguata stimolazione da parte dell’FSH, le cellule di Sertoli non sono in grado di supportare la spermatogenesi, mentre i livelli inferiori di LH portano alla riduzione della produzione di testosterone endogeno dalle cellule di Leydig.

Sebbene i livelli sierici di testosterone siano mantenuti con la somministrazione esogena, adeguati livelli intra-testicolari di testosterone possono essere raggiunti solo dalla produzione endogena e sono essenziali per la normale spermatogenesi. Di conseguenza, il testosterone esogeno porta quasi universalmente a un basso livello di testosterone intratesticolare con conseguente atrofia dell’epitelio germinale e successiva azoospermia nel 40% degli uomini.

Sebbene la maggior parte degli uomini alla fine sperimenterà un ritorno dello sperma all’eiaculato dopo la cessazione dell’uso di testosterone, il completo ripristino della fertilità precedente è incerto. Anche con la terapia aggiuntiva, fino al 30% degli uomini precedentemente azoospermici potrebbe non riuscire a raggiungere conteggi mobili totali superiori a 5 milioni.

Una volta rilasciato nel siero, il testosterone può subire diversi destini metabolici con una porzione convertita in 17β-estradiolo tramite l’enzima aromatasi e un’altra nel potente androgeno diidrotestosterone (DHT) tramite 5α-reduttasi. Una quantità significativa di aromatasi si trova all’interno del tessuto adiposo, portando ad un aumento dei livelli di 17β-estradiolo spesso osservato negli uomini obesi. Questo eccesso di estrogeni è associato a ginecomastia, ritenzione idrica, disfunzione sessuale e aumento del rischio di tromboembolia. Il DHT d’altra parte ha un’affinità 3 × per il recettore degli androgeni. Gli studi hanno dimostrato che ciò è essenziale per la normale libido e la funzione erettile, ma è anche noto per contribuire a effetti collaterali androgeni indesiderati, come acne, alopecia e iperplasia prostatica benigna.

I livelli sierici normali di testosterone nel maschio adulto vanno da 300 a 1.000 ng / dL con la normale produzione fisiologica di testosterone compresa tra 2,1 e 11,0 mg al giorno. Vi è un declino correlato all’età dei valori sierici totali di testosterone, con conseguente aumento dell’incidenza di ipogonadismo nella popolazione che invecchia. Al contrario, gli uomini più giovani possono manifestare sintomi clinici di ipogonadismo nonostante abbiano valori di testosterone sierico “normali”, sebbene nell’intervallo inferiore. I livelli di testosterone tendono a seguire un ritmo circadiano naturale con valori che aumentano al mattino, rendendo i test di primo mattino essenziali per una misurazione accurata.

2. Steroidi anabolizzanti androgeni (AAS)

Gli AAS funzionano tramite un meccanismo d’azione quasi identico a quello del testosterone. Le loro caratteristiche distintive derivano dai loro effetti anabolici preferenziali e dal successivo metabolismo. Per valutare la potenza relativa di AAS, Eisenberg e Gordan nel 1950 proposero un romanzo “Indice miotrofico-androgeno (MA)” che confronta i relativi effetti anabolici e androgeni dell’AAS. Ciò è stato fatto misurando il peso della muscolatura dell’ano levatore del ratto e confrontandolo con il peso della vescicola seminale dopo l’integrazione di androgeni esogeni. Al testosterone, come l’AAS originale, è stato assegnato un indice MA di 1: 1.

In confronto, gli AAS sintetici mostrano rapporti MA molto più favorevoli. Ad esempio, il nandrolone composto possiede un indice MA di 11: 1 mentre oxandrolone, un altro AAS, mostra un indice di 10: 1. Di conseguenza, questi composti presentano un potenziale miogenico esponenzialmente maggiore rispetto alla molecola madre con minori effetti collaterali androgeni. Sfortunatamente, come tutti gli AAS, interrompono ancora il normale asse HPG in modo identico al testosterone esogeno.

Per quanto riguarda il potenziale di disfunzione testicolare, la minaccia che l’AAS utilizza per la futura fertilità e la corretta funzionalità cellulare di Sertoli e Leydig non possono essere sopravvalutate. Numerosi studi hanno documentato l’ipogonadismo a lungo termine derivante dall’uso precedente di AAS. Un sondaggio in particolare ha dimostrato che il rimpianto numero uno tra i precedenti utenti di AAS non comprendeva le potenziali ramificazioni che il loro uso di AAS poteva avere sulla futura fertilità.

Molti utenti di AAS tentano di mitigare questo rischio organizzando il loro uso di AAS in “cicli” con periodi dedicati di “terapia post-ciclo” che utilizzano farmaci come CC per stimolare la funzione testicolare nativa. Sfortunatamente, non ci sono stati studi per documentarne l’efficacia. Sebbene l’insufficienza testicolare derivante dal precedente uso dell’AAS si sia dimostrata curabile nella stragrande maggioranza dei casi, il successo non è garantito e gli uomini che desiderano una futura fertilità dovrebbero essere avvertiti di conseguenza.

Gli effetti negativi dell’AAS si estendono ben oltre il sistema riproduttivo

Gli effetti negativi sono di ampia portata e comprendono, tra gli altri, i sistemi cardiaco, epatico, renale, muscoloscheletrico, endocrino ed ematopoietico. La sfida con lo studio degli effetti avversi dell’AAS è che ci sono stati pochi e preziosi studi clinici che hanno studiato le conseguenze di questi composti nell’uomo. La maggior parte degli studi che riportano effetti avversi da AAS sono stati di natura retrospettiva e aneddotica senza standardizzazione delle sostanze o dei regimi di dosaggio precedentemente utilizzati.

Lo studio della prevalenza dell’uso di AAS spesso viene confusa con la parola steroide, corticosteroide, cortisone, spesso autoprescritta. Ciò ha portato a stime diverse sull’uso di AAS non prescritte che vanno dal 6,6% dei maschi di maggiore età delle scuole superiori al 7,3% delle donne delle scuole medie. Una revisione più rigorosa, che comprende diversi studi recenti, stima che da 2,9 a 4 milioni di americani di età compresa tra 13 e 50 anni hanno provato l’AAS almeno una volta.

I ricercatori hanno scoperto che l’età media del primo utilizzo di AAS è di 22 anni e che solo il 13,1% degli utenti aveva iniziato prima dei 18 anni. Meno dell’1% era stimato essere di sesso femminile.

3. Gonadotropina corionica umana (HCG)

L’HCG fu identificato per la prima volta nel sangue e nelle urine delle donne in gravidanza da Aschheim e Zondek nel 1927. Ipotizzarono che questa sostanza provenisse dall’ipofisi anteriore e dimostrarono che l’iniezione sottocutanea in topi femminili immaturi intatti produceva maturazione follicolare, luteinizzazione ed emorragia nello stroma ovarico.

Il lavoro successivo di Seegar-Jones ha mostrato che questa sostanza non ha origine dall’ipofisi, ma dai villi corionici della placenta. Fu durante quel periodo che fu usato per la prima volta il termine HCG. La società olandese Orgnanon notò le sue somiglianze in azione con LH e iniziò a commercializzarlo come “Pregnon” nel 1931. A causa della somiglianza con un altro marchio, il suo nome fu poi cambiato in “Pregnyl” nel 1932 e rimane sul mercato fino ad oggi con lo stesso nome.

L’uso di HCG negli uomini è stato successivamente studiato già nel 1950 e da allora è stato dimostrato che aumenta efficacemente i livelli di testosterone endogeno. Uno studio recente ha dimostrato che gli uomini ipogondali trattati con monoterapia con HCG hanno sperimentato un aumento del testosterone sierico di circa 250 ng / dL con un miglioramento accettabile dei sintomi ipogondali.

Un ulteriore vantaggio di HCG è che agisce direttamente sul testicolo, provocando una pronta risposta rispetto ai farmaci indiretti come CC che si basano sulla sintesi ipofisaria di LH. È per questo motivo che la terapia con HCG è diventata una pietra miliare nel trattamento della fertilità maschile. Sfortunatamente, il suo costo, la via di somministrazione sottocutanea e l’emivita relativamente breve (33 ore) ne impediscono l’uso nella maggior parte dei pazienti ipogonadici come terapia primaria.

4. Clomifene citrato (CC) e tamoxifene

Lo sviluppo di CC è un classico esempio di cooperazione tra industria e mondo accademico con ciascuna parte che offre pari contributo. Nel 1956, mentre lavorava alla William S. Merrell Chemical Company, una squadra guidata dal chimico Frank P. Palopoli sviluppò per la prima volta il composto che sarebbe diventato noto come CC. Furono condotti studi su più animali e si notarono gli evidenti effetti ormonali e ovulatori della CC. Fu poi postulato che CC sarebbe potuto essere un valido aiuto per l’induzione dell’ovulazione e le prime sperimentazioni sull’uomo furono successivamente riportate nel 1961. Poco dopo, l’uso del CC è stato testato in soggetti di sesso maschile e si è scoperto che elevava sia le gonadotropine che i parametri SA negli uomini oligospermici. Da allora la CC è diventata la sostanza più prescritta nel campo dell’infertilità.

Il meccanismo d’azione di Clomiphene è stato ben descritto. Il clomifene, un SERM, agisce inibendo il ciclo di feedback negativo degli estrogeni sull’ipotalamo. Ciò stimola la produzione di gonadotropina e di conseguenza promuove la funzione testicolare.

Il tamoxifene, un altro SERM, ha un meccanismo d’azione simile. È interessante notare che, nonostante sia meglio conosciuto per il suo uso nel carcinoma mammario, il tamoxifene è stato inizialmente sintetizzato come potenziale contraccettivo nel 1962 nei laboratori farmaceutici del gruppo chimico britannico ICI. Quando fu scoperto che stimolava effettivamente l’ovulazione, come il clomifene, il suo sviluppo è stato abbandonato fino a quando non fu scelto per l’uso nel carcinoma mammario negli anni ’80.

A differenza della CC, il tamoxifene è abbastanza attivo nella periferia, il che è ciò che consente il suo successo nel trattamento del carcinoma mammario sensibile agli ormoni. Ha anche dimostrato di essere un trattamento efficace per la ginecomastia ad esordio precoce negli uomini. Ma fu dimostrato che, come il CC, eleva le gonadotropine e migliora i parametri SA negli uomini sub-fertili.

Recupero della fertilità dopo l’utilizzo anabolico androgenico precedente

Con l’incidenza dell’età paterna avanzata sia con l’ipogonadismo in aumento, sempre più uomini si presentano per valutazioni della fertilità con storie di terapia con testosterone precedente o attuale (TTh) e uso di AAS.

In un ampio studio retrospettivo sulla popolazione di uomini nel Regno Unito che ricevevano TTh, fu stimato che il 7% di coloro che erano in cerca di assistenza per l’infertilità riceveva TTh. In questo studio, di tutti gli uomini che avevano ricevuto TTh, il 12% aveva un’età compresa tra 18 e 39 anni o era nei primi anni riproduttivi. Di conseguenza, i medici dovrebbero familiarizzare con le strategie di gestione per ripristinare la fertilità di questi pazienti.

Sebbene sia stato dimostrato che la cessazione del testosterone e della sola AAS accelerano il recupero della spermatogenesi, questo processo è spesso prolungato, associato alla comparsa improvvisa di sintomi ipogonadici e spesso è un carico significativo per le coppie.

Liu e il suo gruppo di ricercatori hanno mostrato in un’analisi aggregata di 30 studi che esaminano il TTh come contraccettivo ormonale a breve termine che solo il 67% degli uomini precedentemente eugonadici recupererà la spermatogenesi a 6 mesi.

Per gli uomini con presumibilmente compromessa funzionalità testicolare al basale, data una diagnosi preesistente di ipogonadismo, non è irragionevole supporre che il loro recupero sarebbe ancora più prolungato.

Kohn e il suo gruppo di ricercatori hanno mostrato che sia l’età avanzata che l’aumento della durata del TTh hanno effetti negativi sui tempi di recupero della spermatogenesi.

Di conseguenza, c’è stato un crescente interesse nell’uso dell’HCG per accelerare il recupero di questi pazienti. Wenker e il suo gruppo di lavoro hanno riferito per la prima volta sull’uso della terapia combinata HCG e SERM per accelerare il ritorno dello sperma nell’eiaculato per uomini con una storia di uso di TTh e AAS nel 2015. Quarantasette su 49 uomini con azoospermia o grave l’oligospermia hanno riportato un ritorno degli spermatozoi all’eiaculato o un miglioramento significativo dei parametri SA. Da quella prima indagine, l’algoritmo di trattamento proposto dall’autore è stato perfezionato e semplificato.

Di norma, tutti gli uomini che stanno attivamente cercando una gravidanza devono immediatamente interrompere l’assunzione di testosterone o AAS. Ciò può includere uomini che assumono AAS non prescritti o uomini che ricevono TTh per una storia consolidata di ipogonadismo. Essi dovrebbero invece iniziare un regime composto da 3.000 UI di HCG intramuscolare o sottocutaneo a giorni alterni. CC da 25 a 50 mg (per via orale) al giorno dovrebbero anche essere introdotti per aiutare a promuovere la produzione di FSH e la funzione ipofisaria. Durante questo periodo, si dovrebbero ottenere ripetute SA ogni 2-3 mesi insieme ai laboratori di siero. Si può osservare un algoritmo di trattamento dettagliato cliccando sul link in seguito.

Agli uomini con oligospermia dovrebbe essere offerta crioconservazione, quando appropriato, mentre gli uomini con azoospermia persistente nonostante il trattamento e nessuna storia pregressa di fertilità o spermatozoi su SA dovrebbero essere sottoposti a studi genetici per escludere una pre facilmente diagnosticabile eziologia esistente.

Se la gravidanza non viene raggiunta con livelli di FSH o parametri SA che mostrano un miglioramento, il clomifene deve essere interrotto e devono essere aggiunti ricombinanti FSH da 75 a 150 UI a giorni alterni. Se questo fallisce, il recupero dello sperma testicolare con possibile microdissezione dovrebbe essere offerto insieme alla fecondazione in vitro come ultima possibilità per la paternità biologica. Una volta che la gravidanza è stata raggiunta, si può discutere sulla reintegrazione di TTh con particolare attenzione ai futuri obiettivi di fertilità.

Tabella con algoritmo : clicca qui

Gestione della fertilità con l’uso concorrente del testosterone

Preservare la funzione testicolare e l’abilità riproduttiva rimane una sfida continua per i medici che prescrivono TTh. Il testosterone esogeno è noto per ridurre il testosterone intratesticolare e quindi compromettere la spermatogenesi. Infatti, nel 1996 l’Organizzazione mondiale della sanità ha studiato iniezioni settimanali di 200 mg di testosterone enantato (TE) come una forma di contraccezione. La task force ha dimostrato che TE ha causato azoospermia in circa il 75% degli uomini dopo soli 6 mesi di utilizzo. Sia l’American Urological Association che l’Endocrine Society hanno pubblicato linee guida nel 2018 che raccomandano contro il TTh negli uomini che desiderano preservare la fertilità. Le prove attuali suggeriscono, tuttavia, che i farmaci coadiuvanti possono essere prescritti nel tentativo di mantenere la salute e la fertilità dei testicoli durante il trattamento con TTh.

La somministrazione concomitante di HCG con TTh ha dimostrato di aiutare a preservare la spermatogenesi negli uomini mantenendo i livelli fisiologici di testosterone intratesticolare durante il trattamento. Nel 2005, Coviello e il suo gruppo di lavoro hanno dimostrato che il TTh ha fatto scendere i livelli di testosterone intratesticolare del 94% in uomini in età riproduttiva altrimenti sani. Tuttavia, l’aggiunta di 250 UI sottocutaneo di HCG a giorni alterni al loro regime di TTh ha impedito questa caduta precipitosa con livelli intratesticolari di testosterone che scendevano solo del 7% rispetto al basale. Inoltre, gli uomini che hanno ricevuto TTh e 500 UI di HCG a giorni alterni hanno effettivamente registrato un aumento del testosterone intratesticolare del 26%. Questo studio ha dimostrato che il testosterone intratesticolare può essere mantenuto in modo affidabile durante il TTh. Studi futuri dimostrerebbero che la stessa spermatogenesi, e quindi la fertilità del maschio, potrebbero essere preservati durante la terapia.

Uno studio retrospettivo pubblicato da Hsieh nel 2013 ha scoperto che su 26 uomini trattati con TRT e HCG intramuscolare 500 UI a giorni alterni, nessun paziente è diventato azoospermico. Diciannove dei 26 pazienti hanno ricevuto testosterone iniettabile mentre sette sono stati trattati con gel di testosterone transdermico. I livelli medi di ormone sierico prima, rispetto a durante il trattamento erano: testosterone 207,2 vs. 1.055,5 ng / dL (p <0,0001), testosterone libero 8,1 vs. 20,4 pg / mL (p = 0,02). Non sono state osservate differenze nei parametri SA durante più di 1 anno di follow-up. Durante il follow-up dello studio, nove uomini hanno stabilito una gravidanza con il proprio partner. Questo studio continua a servire come base per i regimi TTh di “conservazione della fertilità” attualmente utilizzati oggi.

In modo sensato, tutti gli uomini che desiderano preservare la fertilità durante il TTh dovrebbero ottenere una SA di base. Durante la consultazione iniziale, è anche importante identificare gli obiettivi del paziente riguardo ai tempi della gravidanza. Se il paziente desidera una gravidanza entro i successivi 6 mesi e non ha ancora iniziato, dovrebbe astenersi dall’iniziare la TTh fino al raggiungimento della gravidanza. Se desiderano una gravidanza entro 6 mesi e stanno già ricevendo TTh, si raccomanda di interrompere tutti i TTh e seguire un regime di recupero identico a quanto descritto nella sezione precedente.

Se si desidera una gravidanza pianificata entro 6-12 mesi, gli autori suggeriscono di continuare il TTh con adiuvante HCU 500 UG a giorni alterni. CC a una dose di 25 mg al giorno dovrebbe essere considerato un’aggiunta facoltativa per tutto questo tempo.

Quando si pianifica una gravidanza a distanza di un anno, il TTh con adiuvante HCG 500 può essere continuato, ma i pazienti devono essere ciclicati ogni sei mesi, dato il rischio aumentato di ridotta fertilità con TTh prolungato e ininterrotto. Ogni off-cycle comporta un ciclo di quattro settimane di 3.000 UI di HCG a giorni alterni e CC 25 mg al giorno. Durante uno qualsiasi di questi regimi di cui sopra, anastrozolo può essere aggiunto e titolato in dose per affrontare qualsiasi aumento di estradiolo. I pazienti che non possono tollerare la CC devono sostituire il tamoxifene 10 mg due volte al giorno.

Molti uomini che ricevono TTh potrebbero non essere interessati alla fertilità ma desiderano comunque mantenere le normali dimensioni del testicolo. Si consiglia a questi soggetti di assumere 1.500 UI di HCG alla settimana durante il TTh. Si ritiene che questa dose sia sufficiente per mantenere livelli adeguati di testosterone intratesticolare al fine di ridurre al minimo la perdita di volume del testicolo. Alcuni uomini ritengono che il ciclo periodico di TTh sia sintomaticamente benefico, ma questa è un’osservazione aneddotica e principalmente una questione di preferenza del paziente.

Conclusioni

L’avvio della terapia sostitutiva con testosterone richiede una discussione aperta e onesta tra il medico e il paziente. I rischi, i benefici, le alternative e le aspettative devono essere esaminati in dettaglio con un focus specifico sulle implicazioni riproduttive coinvolte nel trattamento.

Mentre molti effetti collaterali del TTh come l’impatto cardiovascolare rimangono circondati da controversie, i risultati della riduzione del testosterone intratesticolare e della conseguente ridotta produzione di spermatozoi sono ben documentati.

Fortunatamente, le suddette manovre dimostrano la promessa di mantenere la salute dei testicoli durante il trattamento facilitando al contempo il ripristino della fertilità durante i tentativi di gravidanza.

CC e HCG svolgono entrambi ruoli chiave nell’aiutare a ripristinare la spermatogenesi in questi uomini. Sono necessari ulteriori studi prospettici randomizzati per chiarire i programmi di trattamento più efficaci sia durante che dopo il TTh. Nel frattempo, gli uomini che considerano il TTh e che sono interessati a preservare la fertilità dovrebbero essere trattati da esperti che hanno familiarità con la complessità di questi regimi medici.

Fonte e approfondimento:
https://wjmh.org/DOIx.php?id=10.5534/wjmh.190002