SARM i nuovi steroidi. Effetti ed effetti collaterali.

Aumentare la massa muscolare e il benessere fisico senza usare il testosterone con i SARM

Riporto un interessantissimo studio dei colleghi americani relativo ai SARM i nuovi steroidi.

Il recettore degli androgeni (AR) appartiene alla superfamiglia dei recettori nucleari dell’ormone steroideo e il legame dei suoi ligandi endogeni (cioè testosterone e diidrossitestosterone) modula la sua funzione come fattore di trascrizione.  Gli effetti dell’interazione tra AR e androgeni sono complessi e variano a seconda del sesso, dell’età, del tipo di tessuto e dello stato ormonale. Mentre l’AR è ampiamente noto per il suo ruolo nello sviluppo e nel mantenimento sessuale maschile, ha anche importanti effetti sulla densità ossea, forza, massa muscolare, emopoiesi, coagulazione, metabolismo e cognizione.

Il testosterone e gli ormoni steroidei sintetici hanno trovato molte applicazioni in ambito clinico. Si possono categorizzare ampiamente i loro effetti come anabolici (aumento della densità ossea, massa muscolare) o androgeni (ridotta fertilità, virilizzazione, acne). Nonostante l’ampia gamma di condizioni mediche che potrebbero essere potenzialmente affrontate con l’integrazione di ormoni steroidei, il loro uso terapeutico è spesso ridotto a causa di potenziali effetti collaterali, tra cui eritrocitosi, ipertrofia prostatica, epatotossicità, aromatizzazione agli estrogeni e atrofia testicolare.  L’uso della terapia con testosterone nel carcinoma della prostata è un argomento controverso ed è stato discusso in un articolo di Jannini et al. Gli autori concludono che il cancro alla prostata è effettivamente dipendente dal testosterone. Tuttavia, si ritiene che la saturazione del recettore degli androgeni nella prostata si verifichi a livelli sierofisi del testosterone sierologico (60-120 ng / dL). Pertanto, si prevede che aumenti dei livelli sierici di testosterone al di sopra di questa concentrazione determinino un’ulteriore attivazione e attività del recettore degli androgeni. Non ci sono prove conclusive che dimostrano un aumento del rischio di cancro alla prostata nel contesto della terapia con testosterone. Di interesse, Gravina et al. Hanno dimostrato una significativa riduzione della crescita tumorale delle cellule tumorali della prostata nel contesto delle concentrazioni intraprostatiche di testosterone intraprostatico sopra fisiologico.

I modulatori selettivi del recettore degli androgeni (SARM) sono farmaci a piccole molecole che possono esercitare vari gradi di effetti sia agonisti che antagonisti sull’AR in diversi tessuti. Le loro azioni possono essere comprese considerando i modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM) che li hanno preceduti. Un SERM ampiamente usato per il trattamento del carcinoma mammario, il tamoxifene, agisce come un antagonista nel seno, un agonista nell’osso e un agonista parziale nell’utero. Gli effetti specifici dei tessuti di questi agenti sono esattamente ciò che li rende attraenti, in quanto possono essere personalizzati per affrontare condizioni mediche specifiche minimizzando gli effetti fuori bersaglio.

Esperimenti di laboratorio di base hanno cercato di studiare e ottimizzare le proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche dei SARM in base al sito d’azione desiderato. I SARM sono stati ingegnerizzati chimicamente per colpire in modo più specifico la funzione AR in alcuni tessuti, riducendo al minimo gli effetti fuori bersaglio. Esiste una variazione minima tra la struttura AR, ma l’ambiente regolatorio di ciascun tessuto consente ai SARM di possedere una specificità relativa dei tessuti. Sono stati usati modelli animali per studiare l’effetto dei SARM sul muscolo scheletrico sia nei ratti eugonadici che in quelli ipogonadici. Modelli animali di distrofia muscolare sono stati usati per studiare l’uso di SARM nella patologia muscolare, dimostrando risultati incoraggianti. I SARM sono stati anche testati come contraccettivi ormonali reversibili nei ratti.  Mentre ancora studi preliminari, i ricercatori hanno studiato il possibile uso di SARM nella malattia di Alzheimer, cancro alla prostata, IPB e osteoporosi. I SARM hanno iniziato a essere studiati nelle fasi precliniche e cliniche come opzioni di trattamento per i tumori correlati cachessia, carcinoma mammario, iperplasia prostatica benigna e ipogonadismo.  Sono in corso numerosi studi clinici di fase 1 o fase 2 che studiano l’uso di SARM.

In questa recensione, gli autori presentano lo sfondo, i meccanismi e le applicazioni cliniche attuali e future dei SARM. Consideriamo anche i rischi e i benefici dei SARM e discutiamo del loro potenziale di uso improprio.

Storia dei SARM

Una migliore comprensione dei modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM) e dei loro meccanismi di azione negli anni ’90, nonché il crescente uso di tamoxifene nel trattamento del carcinoma mammario, hanno stimolato l’interesse per farmaci analoghi per modulare il recettore degli androgeni (AR). Diversi laboratori hanno iniziato a lavorare per identificare i candidati principali e i farmacofori specifici, con i primi lavori incentrati su una classe di aril-propionamidi identificata dagli analoghi dell’idrossifutammide nel 1998. Negli ultimi 20 anni il numero di SARM bioattivi oggetto di indagine ha continuato a crescere, così come la nostra conoscenza dei loro meccanismi di azione.

Biochimica dei SARM

Come dimostrato dallo sviluppo e dall’uso clinico di SERM come il tamoxifene, la caratteristica chiave alla base del potenziale terapeutico dei SARM è la loro specificità tissutale. Mentre la terapia ormonale sostitutiva con steroidi offre molti benefici, può essere associata a un alto tasso di effetti avversi, in parte a causa dell’attivazione diffusa e non specifica dell’AR in molti tessuti diversi. La distinzione più elementare nella selettività dei tessuti si trova tra gli effetti anabolici e androgeni degli steroidi e dei loro analoghi, con il primo responsabile degli effetti trofici su ossa e muscoli e il secondo con effetti sullo sviluppo e sulla fisiologia del sistema genito-urinario.

L’AR funziona come un recettore ormonale steroideo nucleare. Il suo ligando entra nella cellula, in genere per diffusione, e incontra l’AR non occupata nel citoplasma.  Al momento del legame, l’AR si dissocia dalle proteine ​​dello shock termico citosolico e migra verso il nucleo dove si associa a varie proteine ​​di co-regolazione. Il complesso interagisce quindi con specifiche sequenze di DNA e funge da regolatore trascrizionale dei geni sensibili agli androgeni.  Il processo intricato e specifico dei tessuti determina la risposta trascrizionale e quindi cellulare.  Molto lavoro si è concentrato sulla determinazione del modo in cui i diversi SARM raggiungono la specificità dei tessuti e l’agonismo parziale, anche se i meccanismi esatti rimangono poco chiari.

Hikichi et al. ha contribuito a chiarire i meccanismi della specificità dei tessuti nel 2015 studiando un SARM sperimentale, TSAA-291. Utilizzando saggi reporter, un metodo per valutare il grado in cui un fattore di trascrizione attiva i geni target, gli investigatori hanno confrontato il diidrotestosterone (DHT) e il TSAA-291.  Mentre sono state osservate risposte geniche quasi identiche usando saggi reporter per le cellule muscolari scheletriche, l’attività agonista del TSAA-19 nelle cellule della prostata era circa la metà di quella del DHT.  Pertanto, nonostante il legame con gli AR negli stessi tessuti, il TSAA-291 ha mostrato una risposta cellulare diversa rispetto al DHT nella prostata. Questo fenomeno è stato in parte spiegato dalla dimostrazione che TSAA-291 ha portato a un diverso reclutamento di cofattori nella prostata e quindi a diversi effetti a valle. Questa osservazione suggerisce che le variazioni conformazionali nei complessi ligando-AR sono almeno in parte responsabili delle uniche risposte cellulari. Ciò è ulteriormente supportato dai risultati di Unwalla et al., Che hanno dimostrato che possono derivare piccole variazioni nella conformazione SARM in sostanziali effetti sull’attività.

In effetti, l’AR è una proteina modulare con domini discreti responsabili di diverse funzioni.  L’AR è massimamente attivo su diversi tessuti quando un ligando promuove interazioni tra i domini AR N e C-terminale. Ciò è supportato dalle osservazioni secondo cui le mutazioni nell’AR che interrompono questa interazione portano a virilizzazione incompleta nei pazienti. Schmidt et al. ha dimostrato che la capacità di ridurre le interazioni N / C è il segno distintivo dei SARM che mostrano antagonismo nei tessuti androgeni.

Pertanto, sembra che la capacità dei SARM di segnalare tramite l’AR dipende da come le loro conformazioni uniche interagiscono con i domini funzionali dell’AR e, a sua volta, da come questi domini interagiscono con l’ambiente regolatorio cellulare per indirizzare l’espressione del DNA. Dato che ogni complesso SARM-AR ha una diversa conformazione e che i tessuti hanno modelli unici di espressione di AR, livelli di proteine ​​di co-regolamentazione e regolazione trascrizionale, si può immaginare l’immensa diversità e il potenziale di SARM specifici per tessuto e azione. La Figura 1 mostra una via di segnalazione semplificata indotta da SARM.

Date le complesse azioni biologiche degli ormoni steroidei e dei SARM a seconda dell’affinità di legame e del grado di agonismo e antagonismo all’AR in diversi tipi di tessuto, vengono utilizzati metodi di screening ad alto rendimento per scoprire SARM con profili biologici e farmacocinetici favorevoli. Ad esempio, Unwalla et al. ha recentemente pubblicato un nuovo composto SARM basato su una nuova struttura di cianopirrolo che promuove selettivamente la crescita muscolare pur avendo effetti androgeni limitati in un modello di ratto orchidectomizzato Miller et al. riportato su RAD-140, un potente SARM anabolizzante con effetti antagonistici sulla prostata e sulle vescicole seminali, qualità che lo renderebbero adatto a trattare condizioni come l’IPB, mirando allo sviluppo di muscoli e ossa. Come sarà discusso, l’ottimizzazione della specificità dei tessuti e della segnalazione a valle continua ad ampliare la potenziale applicazione di SARM per contraccezione, osteoporosi, cachessia, distrofie muscolari, carcinoma prostatico e morbo di Alzheimer.

SARM E CONTRACCEZIONE MASCHILE

I SARM promettono di essere utilizzato come metodo di contraccezione maschile negli animali. Il testosterone esogeno interferisce con la spermatogenesi attraverso feedback negativo sull’asse ipotalamo-ipofisi-gonadico. Chen et al. ha dimostrato che la somministrazione di SARM, C-6, sopprimeva marcatamente la spermatogenesi e riduceva i livelli di testosterone periferico mentre diminuiva la dimensione del testicolo e dell’epididimo. Esperimenti simili di Jones et al. usando un SARM, S-23, combinato con estradiolo benzoato, ha dimostrato un effetto completamente reversibile sulla soppressione della spermatogenesi e dei livelli sierici di LH e FSH. Durante l’esperimento, quattro su sei ratti hanno dimostrato una completa assenza di sperma testicolare senza gravidanze osservate negli studi di accoppiamento. Una volta interrotto il trattamento, i topi hanno riguadagnato fertilità con gravidanze successive al 100% (6/6) entro 100 giorni dalla sospensione del trattamento.  In particolare, l’S-23 ha anche aumentato la massa muscolare magra, la densità minerale ossea e la ridotta massa grassa nei modelli di topo.

OSTEOPOROSI

Molti SARM hanno effetti trofici sull’osso. Watanabe et al. ha studiato un  SARM, BA321, che mostra un legame con entrambi i recettori AR ed estrogeni (ER) senza effetti androgeni e può ripristinare completamente la perdita ossea nei topi orchidectomizzati. Ciò solleva la possibilità che una serie di SARM diversi possa dimostrarsi particolarmente efficace come coadiuvante nel trattamento dell’osteoporosi o di altre condizioni che portano a densità ossea e mineralizzazione non ottimali.

SARM E CANCRO ALLA PROSTATA

Il cancro della prostata può anche essere maturo per essere affrontato dai SARM. Pekka et al. ha recentemente pubblicato dati che mostrano che un nuovo SARM, FL442, ha raggiunto elevate concentrazioni di tessuti nella prostata e ha agito come antagonista dei modelli di cellule di carcinoma prostatico (PCa) con efficacia paragonabile a quella di enzalutamide, un antiandrogeno usato nel trattamento della resistenza alla castrazione PCa.

In particolare, FL442 ha mantenuto la capacità di prevenire la proliferazione cellulare anche nelle linee cellulari con mutazioni AR che conferivano resistenza a enzalutamide. Allo stesso modo, il lavoro di Schmidt et al. si è concentrato sull’MK-4541, che induce l’attività della caspasi-3 e l’apoptosi nelle linee cellulari di carcinoma prostatico AR androgeno indipendenti dagli androgeni risparmiando al contempo cellule tumorali non prostatiche AR e AR +  Chisamore et al. ha anche dimostrato che la somministrazione di MK-4541 ha comportato una riduzione dei livelli plasmatici di testosterone, probabilmente attraverso la segnalazione di feedback negativo mediata da AR attraverso l’asse ipotalamico-ipofisi-gonadico.

Questi risultati supportano la promessa dei SARM nel trattamento delle malattie resistenti all’ablazione ormonale attraverso l’attivazione di profili di espressione indotti dall’AR che sono tossici per le cellule tumorali, evitando gli effetti negativi delle tradizionali terapie antiandrogene.

Un’altra possibile applicazione di SARM nella gestione del carcinoma della prostata è l’imaging mirato ai tessuti. Dato che l’AR è espresso in tutte le fasi dell’evoluzione del carcinoma prostatico, i SARM radioattivi marcati con iodio che raggiungono elevate concentrazioni intra-prostatiche potrebbero essere utilizzati per la diagnosi radiologica, in particolare per le malattie metastatiche.

MEDICINA SESSUALE

Gli androgeni hanno effetti importanti sulle funzioni sessuali sia nei maschi che nelle femmine, un dato coerente con l’espressione della AR nei sistemi genito-urinari di entrambi i sessi. Mentre oggi il trattamento dei sintomi genito-urinari post-menopausali nelle donne è tipicamente incentrato su terapie a base di estrogeni, storicamente venivano usati sia androgeni che estrogeni.

In effetti, recenti studi clinici in doppio cieco controllati con placebo hanno dimostrato che l’applicazione vaginale locale di deidroepiandrosterone migliora i sintomi postmenopausali, inclusa la dispareunia da moderata a grave. Diversi studi hanno valutato gli effetti dell’applicazione locale del testosterone vaginale, con effetti che vanno dal pH vaginale inferiore, all’aumento dei lattobacilli e al miglioramento dell’indice di maturazione vaginale.

Numerosi studi clinici con testosterone transdermico per disfunzione sessuale femminile in donne con testosterone sierico basso hanno mostrato miglioramenti nel desiderio sessuale, nel piacere e nell’orgasmo. Ad esempio, il trattamento con cerotti al testosterone nelle donne con disturbo del desiderio sessuale ipoattivo dopo salpingo-ooforectomia bilaterale ha aumentato gli episodi di soddisfacenti incontri sessuali e aumentato desiderio sessuale.

Date le prove relative all’utilità degli androgeni nel trattamento della PGS e del desiderio sessuale ipoattivo nelle donne, i SARM rappresentano una terapia futura potenzialmente attraente. In effetti, gli studi sui ratti ovariectomizzati hanno mostrato che il trattamento con diversi SARM candidati alogenati (S-23, S-24, S-27) ha portato ad un aumento significativo della motivazione sessuale, mentre l’uso di altri SARM ha portato ad un aumento dello spessore del miometrio a maggiore del controllo. Questa evidenza suggerisce che i SARM potrebbero essere progettati per effetti specifici sulla libido femminile o sugli organi riproduttivi.

Negli uomini, ci sono poche controversie sul ruolo critico del testosterone nella libido maschile e nella funzione sessuale. Molte prove e studi hanno dimostrato i benefici sessuali dell’uso esogeno di testosterone per gli uomini. Ad esempio, in una coorte di uomini ipogonadici trattati cronicamente con gel di testosterone, i punteggi che quantificano il desiderio sessuale, il godimento, la qualità dell’erezione e l’attività sessuale sono stati tutti notevolmente e in modo sostenibile migliorati rispetto al basale.

Simile ai dati preclinici discussi sopra per quanto riguarda i SARM e la funzione sessuale femminile, il trattamento dei ratti maschi con SARM ha portato ad un aumento del comportamento sessuale. I ratti maschi trattati con LGD226, un SARM sintetico, hanno mostrato un aumento del numero di attacchi, intromissioni ed eiaculazioni rispetto a un gruppo di controllo. Questi risultati non erano significativamente diversi da un gruppo trattato con fluoxymesterone, un androgeno sintetico.

Questi risultati suggeriscono che i SARM potrebbero essere efficaci quanto il trattamento con testosterone e suoi derivati ​​nel promuovere la libido maschile. Sono necessarie ulteriori ricerche per studiare l’effetto dei SARM sul desiderio e sulla funzione sessuale negli esseri umani di entrambi i sessi.

IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA

La modulazione dell’AR mediante SARM potrebbe anche avere un ruolo nel trattamento dell’iperplasia prostatica benigna (IPB), principalmente attraverso meccanismi immunomodulatori.  Vignozzi e colleghi hanno dimostrato che l’attivazione dell’AR da parte del diidrotestosterone porta a una ridotta risposta infiammatoria nelle cellule stromali prostatiche umane in coltura.

Un altro articolo della stessa istituzione ha valutato il ruolo del testosterone sull’infiammazione della prostata indotta da una dieta ricca di grassi in un modello di coniglio. Gli autori hanno scoperto che l’integrazione di testosterone ha normalizzato i cambiamenti infiammatori nella prostata inibendo la differenziazione della fibrosi e dei miofibroblasti. I SARM possono essere attraenti nel trattamento dell’IPB mentre modulano l’AR.

Nejishima et al. ha confrontato l’uso della flutamide con S-40542, un romanzo SARM, in un modello di ratto di BPH. Entrambi gli agenti hanno ridotto in modo simile il peso della prostata in modo dose-dipendente, ma l’S-40542 ha avuto un effetto più debole sul muscolo levatore e sulla flutamide. Inoltre, l’S-40542 non ha mostrato alcun effetto sui livelli di testosterone o ormone luteinizzante (LH), entrambi aumentati dalla flutamide.

Uno studio diverso di Gao et al. ha confrontato S-1 e S-4, entrambi SARM, con finasteride e idrossifutammide per il trattamento dell’IPB in un modello di ratto. Sia la finasteride che l’S-1 hanno ridotto selettivamente il peso della prostata in misura simile senza alterare il muscolo levatore ani o il testosterone plasmatico, i livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) o LH, che sono stati tutti alterati dal trattamento con idrossifutammide. S-1 e S-4 hanno diminuito debolmente i livelli di 5-alfa-reduttasi, suggerendo che hanno ridotto le dimensioni della prostata attraverso un meccanismo diverso rispetto alla finasteride. Questi risultati aumentano la possibilità di futuri SARM in aggiunta o in monoterapia per BPH, con effetti collaterali minimi.

IL MORBO DI ALZHEIMER

Gli uomini ipogonadici mostrano una diminuzione di vari processi cognitivi, tra cui memoria episodica, memoria di lavoro, velocità di elaborazione, elaborazione spaziale visiva e funzione esecutiva. Queste funzioni sono parzialmente regolate dalle regioni del cervello che sono modulate dall’AR. Moffat et al. ha eseguito una sottoanalisi dello studio longitudinale sull’invecchiamento di Baltimora che ha incluso 407 uomini senza demenza che sono stati seguiti per una media di 9,7 anni. I soggetti dello studio sono stati sottoposti a valutazioni mediche, fisiologiche e neuropsicologiche, nonché a test di laboratorio per testosterone totale e globulina legante gli ormoni steroidei. L’indice di testosterone libero è stato calcolato sulla base dei livelli di globulina legante il testosterone totale e l’ormone steroideo. I risultati hanno mostrato che un più alto indice di testosterone libero era associato a punteggi migliori sulla memoria visiva e verbale, sul funzionamento visuospaziale, sulla scansione visuo-motoria e su un ridotto tasso di declino longitudinale della memoria visiva.

Mentre continuiamo a chiarire gli effetti del testosterone sulla cognizione, possiamo apprezzare che un giorno i SARM possono avere un ruolo nel trattamento dei disturbi cognitivi come il morbo di Alzheimer. L’esaurimento degli androgeni è considerato un fattore di rischio significativo per la malattia di Alzheimer e i livelli circolanti di testosterone sono inversamente correlati con i livelli di amiloide β (Aβ) nel cervello degli uomini anziani. [14] Gli androgeni sopprimono l’accumulo di Aβ aumentando l’espressione della neprilisina, che degrada l’amiloide. Akita et al. recentemente ha dimostrato che un romanzo SARM, NEP28, aumenta l’attività della neprilisina oltre ad avere effetti anabolici sistemici con effetti androgeni ridotti.

DISTROFIA MUSCOLARE

Un altro gruppo di malattie che possono beneficiare degli interventi con SARM sono le distrofie muscolari. Gli studi pilota condotti con oxandrolone in ragazzi con distrofia muscolare di Duchenne (DMD) hanno dimostrato miglioramenti nella massa muscolare e nella sintesi proteica, ma l’epatotossicità e gli effetti off-target sui genitali sono stati i principali trattamenti che limitano gli effetti collaterali. Cozzoli et al. ha dimostrato l’efficacia di GLPG0492, un romanzo SARM, in un modello murino di DMD. Gruppi di topi sono stati trattati con GLPG0492, metilprednisone o nandrolone. I topi trattati con GLPG0492 hanno mostrato prestazioni di corsa preservate, aumenti della forza contrattile massima del diaframma isometrico e riduzione della fibrosi muscolare. I SARM somministrati a pazienti con DMD aumenterebbero teoricamente livelli di massa muscolare e di sintesi proteica paragonabili a quelli osservati con oxandrolone senza effetti collaterali off-target.

CACHESSIA

Una delle potenziali applicazioni più promettenti dei SARM include condizioni in cui la cachessia è una conseguenza dello stato della malattia o della sua terapia, inclusi HIV, cancro, immobilizzazione e uso cronico di glucocorticoidi. In soggetti sani, il muscolo esiste in uno stato di equilibrio tra rottura e sintesi e qualsiasi alterazione del tasso di degradazione o sintesi proteica può favorire l’atrofia o l’ipertrofia. Sono in corso sforzi per tentare di chiarire i meccanismi cellulari attraverso i quali i SARM promuovono l’anabolismo tissutale. Shankaran et al. ha utilizzato un’analisi di sintesi frazionaria delle proteine ​​muscolari a livello di proteoma per dimostrare che il trattamento SARM in un modello di ratto ovariectomizzato ha determinato un aumento della sintesi di proteine ​​contrattili come la miosina e l’actina e anche un piccolo ma significativo aumento della biogenesi dei mitocondri muscolari Ricerca su GTx-024 (Enobosarm) di Dubois et al. nelle linee di cellule satellite knockout AR suggerisce che i SARM mediano anche l’ipertrofia muscolare attraverso l’azione AR sui fibroblasti muscolari residenti in vimentina positivi, probabilmente attraverso l’upregolazione della segnalazione del fattore di crescita paracrina. Jones et al. ha dimostrato che in un modello di ratto di desametasone e atrofia muscolare indotta da castrazione, sia il testosterone che S-23, un SARM, hanno ridotto l’atrofia muscolare. I ratti sono stati divisi in quattro gruppi e sono stati dati sia veicolo, desametasone da solo (Dex) per indurre l’atrofia muscolare, sia desametasone più testosterone o S-23. È stata quindi analizzata l’attività dei percorsi di crescita intracellulare. Sia il testosterone che il trattamento con S-23 nel modello Dex hanno bloccato la defosforilazione e quindi l’inattivazione delle proteine ​​nella cascata della chinasi PI3 / Akt. Queste vie di segnalazione sono coinvolte nella crescita cellulare e nella sintesi proteica e upregolano la produzione di target a valle tra cui mTOR e glicogeno sintasi chinasi. Il trattamento a base di testosterone e S-23 dei topi modello Dex ha anche bloccato l’upregolazione e l’attivazione delle ligasi ubiquitiniche e di altre proteine ​​che aumentano il catabolismo cellulare, tra cui MAFbx, MuRF1 e FoxO. L’effetto complessivo del trattamento con S-23 e testosterone è stato quello di attenuare gli effetti catabolici della somministrazione di desametasone. Infine, un esperimento simile è stato condotto su topi castrati per valutare se l’S-23 potesse salvare i topi dall’atrofia muscolare indotta dalla castrazione. Il trattamento dei topi castrati ha portato all’ipertrofia del muscolo levatore ani rispetto ai controlli eugonadici, con attenuazione delle riduzioni indotte dalla castrazione delle concentrazioni di IGF-1. Risultati simili sono stati osservati in un modello murino di immobilizzazione degli arti posteriori. Nel loro insieme, questi risultati supportano la conclusione che i SARM possono invertire e prevenire il catabolismo iatrogeno e indotto da malattia pur avendo un effetto minimo o un effetto beneficamente antagonista sui tessuti androgeni.

PIÙ SICURO DEL TESTOSTERONE?

La terapia con testosterone (TTh) è attualmente il trattamento principale per l’ipogonadismo ed è un’opzione per il trattamento della cachessia correlata al cancro. Sebbene il TTh sia efficace nel trattamento dei sintomi dell ipogonadismo, possiede potenziali effetti collaterali che richiedono un attento monitoraggio. Il TTh può portare alla ginecomastia a causa dell’aromatizzazione degli estrogeni, dell’eritrocitosi, della ridotta spermatogenesi, dell’acne, della calvizie maschile e delle alterazioni indesiderate dei lipidi sierici, tra gli altri effetti.

Rispetto agli androgeni steroidei, i SARM sembrano essere tollerati molto meglio con poche incidenze di gravi effetti avversi. Inoltre, molti di questi agenti preclinici possono essere somministrati come terapie orali. Questo aiuta a ridurre il rischio di esposizione accidentale, come si può vedere con il testosterone topico, e può migliorare significativamente la facilità di somministrazione rispetto alle forme attualmente disponibili di TTh. Come descritto sopra, il trattamento con Enobosarm ha portato a piccoli aumenti dell’emoglobina in alcuni soggetti, aumenti dell’ALT e riduzione dei livelli sierici di HDL. Altri primi studi clinici hanno studiato i profili di sicurezza, la farmacodinamica e la cinetica di numerosi SARM candidati.

GSK2881078, uno studio SARM studiato da GlaxoSmithKline per la crescita e la forza muscolare in soggetti con deperimento muscolare, è stato testato in uno studio di fase 1 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con aumento della dose per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e gli effetti farmacologici in una piccola coorte di giovani uomini e donne in postmenopausa. Nel complesso il trattamento è stato ben tollerato, con gli eventi avversi più comuni che sono stati costipazione, dispepsia e nausea (3 su 89). Un soggetto di sesso femminile ha sviluppato un’eruzione maculopapolare con biopsia coerente con una reazione farmacologica, due soggetti di sesso femminile hanno sviluppato valori di ALT elevati 2–2,5 volte il limite superiore della norma durante il trattamento e due soggetti di sesso maschile hanno manifestato dolore muscolare e livelli di CK elevati settimane dopo il follow-up periodo. GSK2881078 è stato anche associato a riduzioni di HDL.

PF-06260414, un romanzo SARM, è stato anche coinvolto in uno studio di fase I che ha studiato la sicurezza, la farmacocinetica e la dinamica. Lo studio era una combinazione, randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, escalation a dose singola e multipla, studio a gruppi paralleli su 72 uomini adulti sani di etnia mista. Nel complesso PF-06260414 è stato ben tollerato, con gli effetti avversi più comuni (eventi avversi) che sono mal di testa e aumento dei livelli sierici di ALT e riduzione dei livelli sierici di HDL. La maggior parte degli altri effetti indesiderati sono stati considerati lievi (riduzione dell’appetito, URI e vertigini) ad eccezione di un AE moderato di affaticamento e di un grave episodio di ansia che ha portato all’interruzione del farmaco.

LGD-4044, un romanzo SARM, è stato testato in uno studio controllato con placebo su 76 uomini sani randomizzati al trattamento con placebo, 0,1 mg, 0,3 mg o 1,0 mg di LGD-4033 al giorno per 21 giorni. Lo studio ha valutato la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e gli effetti di LGD-4033 su massa magra, forza muscolare, potere di salire le scale e ormoni sessuali. La LGD complessiva è stata ben tollerata e la frequenza degli eventi avversi è stata simile tra il placebo e i gruppi di dosaggio. È stata osservata una soppressione dose dipendente attesa dei livelli di testosterone e livelli di globulina leganti gli ormoni sessuali, con una depressione dei livelli di testosterone libero osservata solo nel gruppo 1,0 mg. La massa corporea magra è aumentata in modo dose-dipendente, ma non vi è stato alcun cambiamento significativo nella massa grassa. Anche i livelli di HDL sono diminuiti in modo dose-dipendente, ma sia i livelli lipidici che ormonali sono tornati al basale dopo l’interruzione del trattamento.

Pertanto, i test clinici hanno dimostrato che i SARM sono ben tollerati con effetti avversi lievi e rari. Molti degli studi non hanno mostrato aumenti degli eventi avversi rispetto al placebo. L’alterazione biologica più consistente condivisa tra la maggior parte dei composti testati sono state diminuzioni dei livelli di HDL e aumenti transitori di ALT. È noto che gli steroidi androgeni anabolizzanti (AAS) come il testosterone aumentano i livelli di transaminasi epatica e sono stati segnalati casi di epatite da peliosi, ittero colestasico e neoplasie epatiche associate al loro uso. Nessuno dei soggetti negli studi sopra menzionati presentava alterazioni dei livelli di bilirubina per suggerire colestasi, ma molti avevano aumenti dell’ALT, suggerendo una lesione epatocellulare. Inizialmente si pensava che il danno epatico da AAS fosse dovuto a una reazione di ipersensibilità idiosincratica, ma è stato dimostrato che era dovuto all’epatotossicità intrinseca diretta degli AAS a seconda della suscettibilità individuale con la genetica che ha un ruolo. Pertanto, resta da vedere se i SARM possono comportare un rischio di epatotossicità significativa e sono necessari ulteriori studi per esaminare la relazione tra questi aumenti transitori di ALT e cambiamenti epatici patologici.

Mentre l’HDL è associato negativamente al rischio di malattia aterosclerotica, le diminuzioni indotte farmacologicamente nei livelli sierici di HDL non sono state necessariamente associate a variazioni del rischio cardiovascolare. Le diminuzioni indotte dagli androgeni nell’HDL sierica potrebbero essere secondarie all’upregolazione dei recettori scavenger coinvolti nel metabolismo dell’HDL. Inoltre, i modelli animali suggeriscono che gli effetti cardioprotettivi dell’HDL sono influenzati maggiormente dal meccanismo di modifica dell’HDL piuttosto che dai cambiamenti nei livelli di HDL. Pertanto, l’evidenza sosterrebbe che i cambiamenti indotti dagli androgeni nel siero HDL non sono necessariamente equivalenti ad avere un HDL basso al basale. Considerando che la somministrazione di SARM sembra ridurre diversi fattori di rischio cardiaco come la sensibilità all’insulina e i trigliceridi, sono necessari studi a lungo termine per determinare gli effetti del trattamento SARM cronico sul rischio cardiovascolare. Sono anche in corso sforzi per sviluppare SARM suscettibili alla consegna transdermica al fine di massimizzare le concentrazioni locali e minimizzare gli effetti collaterali sistemici, come la riduzione dell’HDL-C legando l’AR nel fegato.

POTENZIALE PER ABUSO

Gli effetti anabolici dei SARM e la loro mancanza di effetti collaterali androgeni li hanno resi di grande interesse per la comunità del bodybuilding e creano il potenziale di abuso tra gli atleti competitivi. Sfortunatamente, nonostante la mancanza dell’approvazione della FDA, molti dei SARM menzionati negli studi sopra sono disponibili per l’acquisto online, anche se non è chiaro quanto siano verificabili le loro fonti. Forum completi di guide introduttive per utenti principianti (su argomenti come ottenere e interpretare le analisi del sangue) e collegamenti per l’acquisto sono facilmente accessibili e le esperienze e i consigli aneddotici sono ampiamente condivisi. Nel 2008 l’Agenzia mondiale antidoping ha vietato i SARM negli sport, citando il loro potenziale di abuso. Uno studio sponsorizzato da organizzazioni governative antidoping in Europa ha utilizzato la spettrometria di massa per identificare l’S-4 (Andarina) e le impurità chimicamente correlate negli integratori venduti online, suggerendo che questi rivenditori online stanno fornendo SARM biologicamente attivi nei loro integratori.

CONCLUSIONE

L’AR è un apparato di segnalazione complesso con importanti effetti sullo sviluppo, sulla crescita e sulla manutenzione dei tessuti. Mentre gli ormoni steroidei hanno preziose applicazioni cliniche, la loro diffusa attivazione dei recettori AR provoca effetti collaterali limitanti il ​​trattamento. Come i SERM precedenti, i SARM e la loro selettività tissutale dimostrano il potenziale per rivoluzionare il trattamento di molte malattie debilitanti. A seconda della loro struttura chimica, i SARM possono agire come agonisti, antagonisti, agonisti parziali o antagonisti parziali dell’AR all’interno di diversi tessuti. I risultati di recenti studi clinici hanno mostrato risultati contrastanti ma promettenti e la ricerca di base continua a sollevare l’idea che i SARM potrebbero essere trattamenti potenti ed efficaci in un’ampia varietà di condizioni, dalla malattia di Alzheimer e dall’osteoporosi alla contraccezione maschile e all’IPB.

Sono necessarie continue ricerche e lo sviluppo di questi agenti, dati i loro nuovi meccanismi d’azione e il potenziale per affrontare e integrare le condizioni con la mancanza di terapie efficaci o terapie con effetti collaterali inaccettabili. Inoltre, fino ad oggi i SARM hanno sempre dimostrato di essere ben tollerati, facilmente somministrabili per via orale e nel complesso carenti di interazioni farmacologiche significative che possono solo aumentare ulteriormente la loro futura applicabilità. Come i precedenti SERM, i decenni successivi potrebbero annunciare l’approvazione e l’uso diffuso dei SARM per una serie di indicazioni. Tuttavia, sono attualmente necessari ulteriori studi per determinare la sicurezza e l’efficacia di questi farmaci prima che siano approvati per l’uso clinico.