Le Antiaromatasi Inibiscono l’Azione dell’Insulina

Riporto un interessante studio sulle Antiaromatasi, che ha condotto alle seguenti conclusioni:

1. negli uomini sani l’inibizione dell’aromatasi comporta una diminuzione della sensibilità all’insulina, che si manifesta principalmente come una riduzione dello smaltimento periferico del glucosio;
2. non sono stati osservati effetti significativi sulla produzione di glucosio epatico o sulla lipolisi;
3. la soppressione dell’azione degli estrogeni nel muscolo scheletrico è il principale meccanismo attraverso il quale le antiaromatasi esercitano un effetto deleterio sul metabolismo del glucosio;
4. ciò supporta l’ipotesi che, nella carenza di androgeni maschili, l’insulino-resistenza sia in gran parte una conseguenza della ridotta disponibilità del substrato dell’ aromatasi e della conseguente carenza locale di estrogeni nel tessuto bersaglio.
5. le conseguenze metaboliche per i pazienti trattati con antiaromatasi per il cancro al seno meritano un’indagine più approfondita.

Lo Studio in Dettaglio

Gli autori dello studio, crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, hanno dimostrato che l’inibizione dell’aromatasi con anastrozolo altera lo smaltimento del glucosio periferico stimolato dall’insulina, senza influenzare la produzione di glucosio epatico o la lipolisi. È stato ottenuto un effetto sull’end point primario per lo studio nonostante il reclutamento di 17 partecipanti su un target di 20.

Gli Effetti del Letrozolo

Precedenti ricercatori hanno valutato gli effetti del letrozolo somministrato per 4 settimane in 18 uomini sani (divisi in gruppi di età più giovani e più anziani) e hanno riportato una migliore sensibilità all’insulina, dedotta dalle variazioni della glicemia a digiuno e dell’insulina, ma solo nei soggetti più giovani.

Uno studio successivo degli stessi ricercatori ha valutato gli effetti del letrozolo in un periodo di 1 settimana sia da solo che in combinazione con l’estradiolo transdermico; studi di clamp euglicemico iperinsulinemico hanno suggerito una migliore sensibilità all’insulina nel gruppo letrozolo (sebbene solo dopo la correzione per la massa magra) ma non nel gruppo che ha ricevuto una terapia concomitante con estradiolo.

Tuttavia, è difficile concludere che la soppressione dell’estradiolo sia metabolicamente vantaggiosa negli uomini perché la sostituzione sovrafisiologica dell’estradiolo ha portato alla soppressione dell’LH e di conseguenza a concentrazioni di T subnormali.

Inoltre, il letrozolo è stato associato a riduzioni significative e durature sia del cortisolo plasmatico mattutino che del cortisolo stimolato con ACTH, un effetto che non si osserva con l’anastrozolo.

Non è quindi possibile escludere un effetto sulla segnalazione dei glucocorticoidi come mediatore di qualsiasi effetto osservato con letrozolo.

Nessuno studio precedente sugli effetti metabolici delle antiaromatasi ha utilizzato la metodologia del morsetto iperinsulinemico euglicemico del tracciante isotopico stabile gold standard.

Antiaromatasi e Smaltimento del Glucosio

Altri studi basati sulle misurazioni della glicemia a digiuno e dell’insulina non sono riusciti a dimostrare un effetto dell’inibizione dell’aromatasi sulla sensibilità all’insulina, ma ciò potrebbe riflettere la minore sensibilità della metodologia.

Gli autori hanno riscontrato un effetto significativo di anastrozolo per sopprimere lo smaltimento del glucosio durante l’infusione di insulina a basse dosi, misurato sia dal valore M (velocità di infusione del glucosio) che dal glucosio Rd (cinetica del tracciante). È probabile che la diminuzione del 14,1% dell’eliminazione del glucosio che hanno osservato dopo un breve ciclo di terapia con antiaromatasi abbia un significato biologico.

Non è stata rilevata una differenza nel valore M durante l’infusione di insulina ad alte dosi, che potrebbe essere stata una conseguenza di una popolazione in studio particolarmente sensibile all’insulina in cui gli effetti ED50 dell’insulina possono verificarsi a concentrazioni più basse, combinati con un effetto predominante di anastrozolo su ED50 piuttosto che la massima risposta insulinica.

Inoltre, non sono stati riportati i dati cinetici del tracciante del glucosio durante l’infusione di insulina ad alte dosi perché non abbiamo infuso tracciante D2-glucosio aggiuntivo in proporzione all’aumento della velocità di infusione del glucosio e, in questo gruppo insulino-sensibile, ciò ha portato a un abbassamento dei TTR e sottostima potenzialmente artefatta della produzione endogena di glucosio.

I dati sullo smaltimento del glucosio sono stati analizzati anche dopo la correzione per la massa magra (il sito principale di assorbimento del glucosio), che non ha influenzato materialmente il risultato (dati non mostrati).

L’Inibizione dell’Aromatasi non Influenza la Lipolisi

L’assenza di un effetto sul glicerolo Ra suggerisce che le antiaromatasi non influenzano la lipolisi né a digiuno né nello stato stimolato dall’insulina, sebbene la tendenza all’attenuazione della soppressione dei NEnoFA plasmatici stimolati dall’insulina dopo la terapia con anastrozolo suggerisca che potrebbe esserci un piccolo effetto.

Una mancanza di effetto sulla lipolisi è supportata dagli effetti minimi osservati sui livelli di trascrizione dell’mRNA del tessuto adiposo per i geni coinvolti nella regolazione della lipolisi, rispecchiando le precedenti osservazioni nei topi knockout per l’aromatasi, sebbene il numero di biopsie accoppiate che abbiamo ottenuto fosse piccolo e queste indagini sugli end point secondari rischiano di essere sottodimensionate.

Poiché l’insulina stimola l’assorbimento di NEFA nel muscolo scheletrico e la privazione di estrogeni nei topi riduce la capacità di ossidazione del grasso muscolare scheletrico, è anche possibile che qualsiasi cambiamento nella soppressione di NEFA rifletta gli effetti dell’inibizione dell’aromatasi nel muscolo scheletrico.

Non sono state osservate differenze nella composizione corporea determinata dall’indice di massa corporea, dal peso o dalla percentuale di grasso corporeo tra le fasi placebo e anastrozolo.

Questo non è inaspettato dopo solo 6 settimane di terapia. Sedici settimane di terapia di inibizione dell’aromatasi negli uomini hanno dimostrato di aumentare il grasso corporeo, in particolare nel compartimento intra-addominale, come valutato mediante tomografia computerizzata sensibile e analisi di assorbimetria a raggi X a doppia energia.

L’Anastrazolo Riduce la Leptina

Dopo il trattamento con anastrozolo, gli autori hanno osservato una riduzione del 28% della leptina, coerentemente con i risultati di uno studio precedente che studiava gli effetti del letrozolo negli uomini sani.

La leptina è secreta preferenzialmente dagli adipociti sc piuttosto che dagli adipociti omentali, sollevando la possibilità che la differenza osservata nella leptina possa rappresentare uno spostamento da sc alla deposizione adiposa viscerale.

Non vi è stato alcun effetto dell’anastrozolo sull’espressione dell’mRNA della leptina adiposa sc, suggerendo che una minore concentrazione sierica di leptina non è una conseguenza di un effetto diretto sulla trascrizione nel deposito sc.

Un sottile cambiamento nella distribuzione del grasso potrebbe contribuire indirettamente ai cambiamenti osservati nella sensibilità all’insulina.

Estradiolo, Letrozolo e Anastrozolo a Confronto

L’inibizione dell’aromatasi nelle donne in postmenopausa è associata a una profonda (>90%) soppressione dell’estradiolo.

Tuttavia, questo non è il caso negli uomini, nei quali un aumento compensatorio dell’LH (e degli androgeni del substrato) attenua il grado di soppressione dell’estradiolo.

Mentre il calo del 41,3% dell’estradiolo che abbiamo osservato è coerente con i precedenti rapporti con letrozolo, l’aumento compensatorio del T è stato di parecchie volte inferiore.

Il letrozolo è più abbondante dell’anastrozolo nel tessuto cerebrale del topo dopo somministrazione sistemica, fornendo una potenziale spiegazione per l’aumento più modesto di LH con anastrozolo (31,4% rispetto al 335%). In particolare, questa è la prima indagine sugli effetti metabolici dell’inibizione dell’aromatasi per utilizzare l’analisi LC-MS/MS delle concentrazioni plasmatiche di steroidi sessuali.

La superiorità dell’analisi spettrometrica di massa è stata dimostrata nel contesto degli dell’inibizione dell’aromatasi, in cui i metodi immunometrici tendono a sottostimare significativamente la soppressione dell’estradiolo nelle donne in postmenopausa.

Di conseguenza, questo studio con anastrozolo è meno suscettibile, rispetto a studi precedenti con letrozolo, alla critica che le sequele metaboliche siano attribuibili all’eccesso di T piuttosto che alla carenza di estrogeni, sebbene non si possa escludere un effetto correlato al modesto aumento (media 4,4 nmol/L) in totale T.

Negli uomini e nelle donne in postmenopausa, è probabile che la generazione locale e l’azione dell’estradiolo nel tessuto adiposo e nel muscolo scheletrico siano più rilevanti dal punto di vista fisiologico dell’azione a distanza.

La concentrazione plasmatica di estradiolo non riflette necessariamente la concentrazione tissutale, come evidenziato dai livelli di tessuto mammario simili osservati nelle donne in pre e postmenopausa, nonostante concentrazioni plasmatiche marcatamente divergenti.

In precedenti studi sull’inibizione dell’aromatasi degli uomini in cui sono state raggiunte concentrazioni di T plasmatiche soprafisiologiche, il maggiore rilascio di androgeni substrato può aver limitato l’effetto desiderato di minimizzare la produzione locale di estrogeni e l’azione nei tessuti bersaglio. Sarebbe desiderabile valutare direttamente gli effetti delle antiaromatasi sulla concentrazione dell’ormone steroideo sessuale nel tessuto bersaglio.

L’anastrozolo ha determinato una significativa riduzione del colesterolo totale, in contrasto con studi precedenti, che hanno mostrato l’effetto opposto sul colesterolo LDL negli uomini sani più giovani o nessun effetto negli uomini più anziani con ipogonadismo lieve. Questi risultati contrastanti possono riflettere le differenze nelle popolazioni studiate così come l’aumento meno pronunciato della T plasmatica osservata nel nostro studio.

Le Antiaromatasi Causano un Aumento della Pressione Sistolica e della Frequenza Cardiaca

L’aumento della pressione sistolica e della frequenza cardiaca inferiore osservati durante il trattamento con antiaromatasi è stato inaspettato e contrasta con la pressione diastolica più bassa e la frequenza cardiaca elevata, nonché la ridotta sensibilità baroriflessa nei topi knockout dell’aromatasi.

È probabile che gli estrogeni esercitino effetti emodinamici sia a livello centrale che periferico, potenzialmente in modo specifico per genere, richiedendo un’ulteriore valutazione dettagliata delle conseguenze dell’utilizzo delle antiaromatasi.

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