Ipogonadismo ed andropausa, quali sono le migliori terapie quando cala il testosterone nell’uomo

Un interessantissimo lavoro che mi permetto di tradurre e riportare.

La terapia con testosterone (T) ha suscitato un ampio entusiasmo da parte del pubblico e l’attenzione dei media a causa del suo ruolo potenziale nel declino della Testosteronemia correlato all’età negli uomini, comunemente noto come ipogonadismo a insorgenza tardiva (LOH), andropausa o sindrome da basso T. La concentrazione sierica di T diminuisce gradualmente per tutta la durata della vita e i sintomi tra invecchiamento e ipogonadismo si sovrappongono. Questi hanno portato all’ipotesi che potrebbe esistere una relazione causale tra la riduzione legata all’età della concentrazione sierica di testosterone e i sintomi comunemente osservati nell’invecchiamento. Tuttavia, rimane incerto se la terapia con testosterone possa migliorare i sintomi associati alla LOH, senza rischi significativi. Nonostante la mancanza di prove cliniche e dati sulla sicurezza a lungo termine, i tassi di prescrizione della terapia T sono saliti alle stelle in molti Paesi, portando agli sforzi delle autorità di regolamentazione per limitare tale pratica inappropriata di prescrizione.

È importante sottolineare che la questione fondamentale di ciò che costituisce LOH clinicamente significativo è stata in gran parte non affrontata fino a poco tempo fa. L’eterogeneità nelle definizioni di LOH e l’uso di immunodosaggi limitati alla specificità per le misurazioni T in molti precedenti studi epidemiologici e interventistici hanno precluso robusti confronti tra gli studi. A causa della crescente popolazione che invecchia, LOH sta diventando un argomento sempre più importante. Abbiamo esaminato le prove da recenti studi basati sulla popolazione e prove di intervento per fornire una migliore comprensione della diagnosi, patofisiologia e gestione per LOH.

Fisiopatologia del declino della T nell’invecchiamento

La funzione testicolare subisce un naturale declino con l’età. Rispetto agli uomini più giovani, gli uomini più anziani sani hanno il 40% in meno di massa cellulare di Leydig e un corrispondente aumento della concentrazione dell’ormone luteinizzante (LH). La riduzione della produzione di T testicolare è stata osservata anche nelle cellule di Leydig invecchiate, a seguito della ridotta produzione di cAMP stimolata da LH e ridotta attività enzimatica steroidogenica a valle. D’altra parte, l’invecchiamento è associato a cambiamenti nel modello di secrezione di LH. Una ridotta produzione di T e frequenti, piccoli impulsi LH irregolari sono stati osservati in uomini anziani sani, nonostante la conservazione della risposta delle gonadotrope ipofisarie all’ormone esogeno di rilascio di gonadotropina (GnRH). Ciò suggerisce che l’età o i fattori associati all’invecchiamento hanno ridotto l’inibizione del feedback negativo da parte di T. Un’analisi basata sull’insieme ha anche previsto un calo> 30% della produzione di GnRH in uomini più anziani sani. Tuttavia, uno studio recente ha dimostrato che gli uomini più anziani sani senza ipo-gonadismo a esordio tardivo (LOH) hanno conservato la risposta ipotalamica alla kisspeptin-54 e la risposta ipofisaria al GnRH, con una risposta testicolare ridotta rispetto agli uomini più giovani. Ciò suggerisce che l’insufficienza testicolare primaria spiega principalmente il normale declino della produzione di T correlato all’invecchiamento. Nella maggior parte degli uomini anziani sani, l’aumento compensativo delle gonadotropine serve a mantenere i livelli di T entro gli intervalli eugonadici.
La fisiopatologia della LOH è complicata dalle comorbilità associate all’invecchiamento. Lo sviluppo di malattie croniche, tra cui diabete, malattie cardiovascolari e disturbi infiammatori, è associato a un tasso accelerato contemporaneo di declino della T correlato all’invecchiamento, compreso tra 1,5 e 3,6 volte rispetto agli uomini che rimangono liberi da malattia. Inoltre, l’eccessiva adiposità esercita potenti effetti repressivi sull’asse HPT. Gli individui con BMI ≥30 kg / m2 hanno un rischio aumentato di 13 volte di LOH rispetto a quelli con BMI <25 kg / m2. Nel complesso, gli uomini con comorbidità e / o obesità non sono riusciti a mostrare un aumento compensativo dei livelli di LH che altrimenti si sarebbe aspettato in uomini sani non obesi suggerendo una significativa interruzione a livello ipotalamo-ipofisario che compromette la produzione di T.

In consonanza con ciò, l’obesità ha dimostrato di essere il fattore più comune associato allo sviluppo di testosterone basso negli uomini di mezza età e anziani. Il ruolo patogeno dell’eccessiva adiposità è stato postulato per essere collegato a diversi fattori derivati dal tessuto adiposo, tra cui citochine pro-infiammatorie e leptina e alterata segnalazione dell’insulina, che agiscono di concerto per produrre effetti inibitori centrali sull’asse HPT, portando a ipogonadismo secondario. Interessante, l’obesità aumenta anche lo stress ossidativo / nitrosativo che porta allo squilibrio nitroso-redox e alla disfunzione sessuale maschile. I potenziali meccanismi alla base dello sviluppo di LOH sono illustrati nella seguente immagine.

Invecchiamento e calo del testosterone

Storicamente si pensava che le concentrazioni sieriche totali di T diminuissero ad un tasso dell’1–2% annuo dal 4 al 5 ° decennio in poi. Uno degli studi basati sulla popolazione ha dimostrato che> il 50% degli uomini di età ≥80 anni presentava un livello T nell’intervallo ipogonadico, definito da <2,5 ° percentile per i giovani uomini (<11,3 nmol / l).

Tuttavia, l’accumulazione di prove provenienti da studi più recenti suggerisce che la riduzione correlata all’età della T totale sierica è più vicina allo 0,5% all’anno e che gli uomini più anziani sani sperimentano effettivamente minime variazioni dei livelli di T. Uno studio longitudinale su base comunitaria proveniente dall’Australia meridionale ha mostrato che il tasso di declino delle concentrazioni totali di T in un sottogruppo di uomini senza malattie croniche era non significativo dello 0,27% all’anno. In un altro studio, non è stato osservato alcun cambiamento apprezzabile nella T sierica fino all’ottava decade di vita tra gli uomini con una buona salute dichiarata da ottima a eccellente. Nello Studio europeo sull’invecchiamento maschile (EMAS), sono stati seguiti 2.736 uomini di età ≥40 anni per una media di 4,4 anni e> l’80% degli uomini nella loro 7–8a decade ha continuato a presentare valori T normali.

Pertanto, LOH è meno diffusa di quanto si pensasse in precedenza e la bassa T negli uomini più anziani è principalmente correlata a condizioni mediche coesistenti e all’obesità.

Le sfide nella diagnosi dell’ipogonadismo

La LOH è stata convenzionalmente definita come basso testosterone sierico negli uomini anziani, indipendentemente dai livelli dell’ormone luteinizzante (LH). Ciò ha portato a una prevalenza del 50% citata in alcuni studi. Tuttavia, lo studio europeo sull’invecchiamento maschile (EMAS) ha dimostrato due gruppi distinti di uomini più anziani con una T totale bassa, è stato scoperto che la maggior parte degli uomini più anziani ha una bassa T associata all’ormone luteinizzante a bassa normalità. Ciò non è associato in modo indipendente all’invecchiamento di per sé, ma è mediato indirettamente tramite comorbidità non gonadiche legate all’età, inclusa l’obesità e un aumento dell’adiposità viscerale. Solo un piccolo numero di uomini più anziani (2,1%) aveva una T bassa con LH alta, in accordo con l’insufficienza testicolare primaria. Questo specifico profilo di ipogonadismo primario è stato direttamente associato all’invecchiamento e alle metriche di cattiva salute.

D’altra parte, è indispensabile che la valutazione diagnostica dell’ipogonadismo maschile sia corroborata da segni e sintomi. Tuttavia, vi è una sostanziale sovrapposizione tra i sintomi derivanti da malattie croniche e l’ipogonadismo, ponendo una sfida significativa alla determinazione di LOH clinicamente rilevante. In effetti, gli uomini che hanno riportato  i sintomi ipogonadici hanno spesso concentrazioni di T nell’intervallo eugondale. Inoltre, è spesso difficile accertare il significato clinico di livelli limite limite o modestamente bassi di T generalmente osservati nel LOH.

Per colmare alcune di queste lacune, gli investigatori EMAS hanno stabilito una serie di criteri minimi. In questo studio, sono stati selezionati 32 sintomi candidati e, dopo l’analisi riduttiva, solo la ricorrenza di tre sintomi sessuali (diminuzione dell’erezione mattutina, scarsa libido, disfunzione erettile) e basso livello di T (T totale <11 nmol / L e T libera <220 pmol / L) aveva un’associazione sindromica coerente. Con ciò, la prevalenza complessiva di LOH nella popolazione EMAS è stata determinata essere del 2,1%, ampiamente ritenuta finora la stima più accurata, inferiore rispetto agli studi precedenti usando criteri meno rigorosi. La stratificazione per fasce di età, <1% degli uomini di età <60 anni, il 3,2% degli uomini di età compresa tra 60 e 69 anni e il 5,1% degli uomini di età compresa tra 70 e 79 anni ha soddisfatto i criteri proposti.

La classificazione di LOH in base al livello di LH e ai fattori di rischio associati

L’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo (HPT) è strettamente regolato in modo interdipendente per mantenere l’omeostasi ormonale. Nell’ipogonadismo, le gonadotropine possono essere elevate (ipogonadismo primario) o basse / normali (ipogonadismo secondario). Nell’EMAS, i soggetti sono classificati in ipogonadismo primario (LH> 9,4 u / L, T <10,5 nmol / L), ipogonadismo secondario (LH ≤ 9,4 u / L, T <10,5 nmol / L) o ipogonadismo compensato (primario) (LH > 9,4 u / L, T ≥ 10,5 nmol / L) . Attraverso questo approccio, sono state identificate caratteristiche cliniche e fattori di rischio unici in ciascun sottogruppo.

L’ipogonadismo primario è risultato insolito nello studio. Ha interessato solo il 2% dell’intera coorte e ha avuto una bassa incidenza annuale dello 0,2%. Gli uomini a rischio avevano una funzione fisica di base più scarsa e soffrivano di deterioramento della funzione erettile, vigore ed emoglobina mentre progredivano verso l’ipogonadismo. L’età avanzata (> 70 anni) e le comorbilità erano fortemente associate ad un aumentato rischio di ipogonadismo primario, con un rapporto di probabilità rispettivamente di 12,5 e 4,24. Le concentrazioni sieriche di T hanno continuato a diminuire nel tempo con pochi segni di recupero. Per la minoranza a cui i livelli di T sono tornati nell’intervallo eugonadico, i livelli medi di LH sono rimasti costantemente elevati allo stesso grado, indicando un persistente fallimento delle cellule di Leydig.

L’ipogonadismo secondario rappresentava la maggioranza (85,5%) degli uomini anziani con bassa T, con un’incidenza annuale dell’1,6% . Il livello medio di LH non era diverso da quello degli uomini eugonadici, indicando un fallimento nell’asse ipotalamo-ipofisario compensativo. A differenza dell’ipogonadismo primario, non vi era alcuna relazione significativa tra la prevalenza dell’ipogonadismo secondario e l’invecchiamento. Invece, l’obesità è emersa come il fattore di rischio più potente, con un contributo minore delle comorbilità. Pertanto, l’ipogonadismo secondario rappresenta uno stato di soppressione funzionale HPT guidata principalmente dall’obesità e dalla cattiva salute, piuttosto che dall’invecchiamento cronologico.

La terza classificazione era ipogonadismo compensato, presente in quasi il 10% della coorte di studio. Questo gruppo di uomini aveva una normale concentrazione totale di T in circolazione e ha aumentato il livello di LH. Hanno mostrato alcune caratteristiche cliniche in linea con l’ipogonadismo primario, rendendolo un’entità clinicamente rilevante. Nonostante sia relativamente comune, la progressione verso l’intervallo di ipogonadismo della concentrazione di T è stata molto rara, suggerendo che la maggior parte degli uomini in questo gruppo potrebbe mantenere la capacità di sostenere livelli di T adeguati.

Gestione dell’ipogonadismo

Il sottotipo LOH in base ai livelli di T e LH fornisce utili informazioni cliniche per chiarire l’eziologia sottostante e consente di adattare la gestione di conseguenza. Per LOH a causa di insufficienza testicolare (ipogonadismo primario), il trattamento T potrebbe essere utilizzato per migliorare l’anemia, l’attività sessuale e la libido negli uomini più anziani. Tuttavia, la terapia T non ha avuto effetti significativi sul livello di energia, sulla funzione fisica, sul peso o sulla funzione cognitiva tra gli uomini più anziani con LOH. Nonostante i dati rassicuranti della maggior parte degli studi interventistici per quanto riguarda la sicurezza a breve termine, una meta-analisi di 27 studi controllati con placebo ha concluso che la terapia T era associata ad un aumentato rischio cardiovascolare, con un rapporto di probabilità di 1,54 (Intervallo di confidenza al 95%, da 1,09 a 2,18). Inoltre, la terapia T è associata ad un aumento dell’ematocrito, concentrazioni sieriche di antigene prostatico specifico (PSA) e volume prostatico, nonché ginecomastia e infertilità secondaria. Pertanto, la terapia T dovrebbe essere presa in considerazione solo dopo un’attenta considerazione dei rischi e dei benefici, tenendo presente che il profilo di sicurezza cardiovascolare della terapia T in questa popolazione deve ancora essere completamente stabilito. Durante il trattamento T è richiesta anche la sorveglianza continua dell’ematocrito e dell’antigene prostatico specifico.

D’altra parte, la gonadotropina corionica umana (HCG) può avere un ruolo terapeutico nella LOH. È noto che la terapia con HCG aumenta la concentrazione sierica di testosterone e preserva l’attività globale del testicolo (ad es. Fertilità e produzione di fattore 3 simile all’insulina).

Uno studio clinico che ha confrontato la terapia con HCG a 6 mesi con T nella LOH ha dimostrato una maggiore concentrazione di 25-OH-vitamina D e concentrazioni sieriche di estradiolo più basse negli uomini trattati con HCG. Anche il volume della prostata e il livello di ematocrito erano significativamente inferiori rispetto ai gruppi trattati con T.

È stato dimostrato che le cellule di Leydig contribuiscono alla 25-idrossilazione della vitamina D e un livello più alto di 25-OH-vitamina D può riflettere una migliore funzionalità delle cellule di Leydig dopo il trattamento con HCG. Pertanto, la terapia con HCG può avere un profilo favorevole nella LOH, ma sarebbero necessari studi di sicurezza ed efficacia più ampi per determinare se l’HCG potrebbe essere usato come terapia a lungo termine nella LOH.

Va sottolineato che l’obesità e le comorbilità sono alla base della maggior parte dei casi di T bassa negli uomini anziani con ipogonadismo secondario, e quindi l’intervento di stile di vita e la riduzione del rischio cardiometabolico dovrebbero essere il trattamento di prima linea per questa coorte di pazienti. In particolare, il potenziale di inversione dell’eugonadismo nell’ipogonadismo secondario è promettente per gli uomini obesi; quasi la metà degli uomini ha recuperato i livelli di T in un periodo di circa 4 anni, previsto dal raggiungimento di un peso più sano.

Conclusione

Stabilire la diagnosi di LOH rimane un enigma nella pratica clinica a causa di criteri imprecisi e fattori di confondimento relativi alle alterazioni della salute nella vecchiaia.

Tuttavia, se definiamo LOH come insufficienza testicolare primaria correlata all’età, solo una minoranza di uomini sembra esserne colpita. Mentre gli studi hanno dimostrato alcuni effetti positivi della terapia T, la significatività clinica di questi risultati rimane discutibile. Inoltre, l’assenza di dati sulla sicurezza cardiovascolare a lungo termine continua a essere motivo di preoccupazione e controversie.

Pertanto, suggeriamo che le future sperimentazioni interventistiche per LOH dovrebbero mirare a uomini più anziani con insufficienza testicolare primaria o classificare le coorti di studio in base ai livelli di LH in modo da poter ottenere una stratificazione rischio-beneficio clinicamente più significativa. Ciò chiarirà il profilo di sicurezza e beneficio della terapia T o di altri trattamenti nella LOH e informerà la decisione della gestione più appropriata per la LOH negli uomini.