Recettori per gli androgeni, Ipogonadismo e cancro della prostata

Il recettore degli androgeni (AR) e la via di segnalazione degli androgeni-AR svolgono un ruolo significativo nella differenziazione sessuale maschile e lo sviluppo e la funzione degli organi riproduttivi e non riproduttivi maschili.

A causa dei ruoli ampiamente vari e importanti dell’AR, le sue anormalità sono state identificate in varie malattie come la sindrome da insensibilità agli androgeni, l’atrofia muscolare bulbare spinale, l’iperplasia prostatica benigna e il cancro alla prostata. Questa recensione fornisce una panoramica della funzione degli androgeni e delle malattie mediate da androgeno-AR.

Inoltre, le malattie delineate sopra sono discusse in relazione alla loro associazione con mutazioni e altre modificazioni post-trascrizionali nell’AR. Infine, presentiamo un’introduzione alla potenziale applicazione terapeutica dei farmaci più recenti, compresi i miRNA nel cancro della prostata, che mirano in modo specifico alla funzione di transattivazione dell’AR in stadi post-trascrizionali.

Introduzione

Gli androgeni sono responsabili di una vasta gamma di effetti fisiologici sui sistemi riproduttivi e non riproduttivi del corpo maschile durante diversi periodi di sviluppo (Mainwaring, 1977, HM, 1998). In particolare, il testosterone (T) e il suo metabolita 5β-diidrotestosterone (DHT) sono i due androgeni più attivi responsabili di questi effetti. Il testosterone è più abbondante in circolazione in tutto il corpo, mentre la sua controparte stericamente alterata, DHT è più mitogenica e concentrata nelle cellule dei tessuti sensibili agli androgeni (Mainwaring, 1977, HM, 1998).

Durante la vita fetale, gli androgeni sono i principali responsabili della differenziazione sessuale attraverso la virilizzazione delle strutture del dotto Wolffiano e dei genitali esterni. Durante la pubertà, regolano la crescita e la funzione del pene, della prostata, delle vescicole seminali, dei dotti deferenti, dell’epididimo e dello scroto, oltre a stimolare gli schizzi di crescita, lo sviluppo della laringe e la crescita dei muscoli scheletrici. Negli adulti, funzionano nel regolare comportamento, spermatogenesi, massa muscolare / funzione, metabolismo osseo e alcuni aspetti del sistema cardiovascolare (HM, 1998). Oltre a stimolare e mantenere la funzione sessuale negli uomini, anche gli androgeni possono essere responsabili, in parte, del comportamento aggressivo.

Gli androgeni agiscono attraverso meccanismi genomici (diretti) e non genomici (indiretti). La forma più studiata e prominente di azione degli androgeni è attraverso le interazioni dirette con il recettore degli androgeni (AR), membro della famiglia dei recettori degli ormoni steroidei dei fattori di trascrizione nucleare che è presente negli organi sessuali primari / secondari così come negli organi non riproduttivi come reni, muscoli scheletrici, ghiandole surrenali, pelle e sistema nervoso (Verhoeven & Swinnen, 1999). L’AR action è un campo di ricerca vasto e attivo che necessita di un sommario esaustivo aggiornato e completo per comprendere varie modalità di azioni androgeno-dipendenti e androgeno-indipendenti nello sviluppo normale e nello stato di malattia.

Ipogonadismo

A causa delle mutazioni di AR e della sua funzione di transattivazione difettosa, i fenotipi variabili di insensibilità agli androgeni sono un fenomeno comune in entrambi, maschio e femmina. Bassi livelli di testosterone sierico nell’uomo manifestano ipogonadismo.

L’ipogonadismo è caratterizzato dalla mancanza di produzione di abbastanza testosterone che può essere congenita o può svilupparsi successivamente in età adulta. L’ipogonadismo maschile congenito può ritardare la pubertà e impedire il normale sviluppo. L’ipogonadismo adulta è caratterizzato da alterazioni delle caratteristiche fisiche maschili, diminuzione della massa muscolare, disfunzione erettile, ginecomastia e osteoporosi.

I livelli sierici di testosterone diminuiscono, mentre l’aumento della globulina legante gli ormoni sessuali segue progressivamente durante il normale processo di invecchiamento. Inoltre, una varietà di altre condizioni tra cui la sindrome di Kallmann, i disturbi dell’ipofisi e dell’ipotalamo, le malattie infiammatorie e l’obesità causano sintomi andropausali con conseguente diminuzione dell’attività di AR e ipogonadismo (Kumar et al., 2010). Queste condizioni sono fondamentalmente collegate alla downregulation, sebbene la funzione di transattivazione differenziale dell’AR. Tale modulazione sottile dell’effetto androgeno è stata anche attribuita alla presenza di polimorfismo ripetuto CAG nel gene AR (Zitzmann, 2009).

Il test clinico dei numeri di ripetizione CAG per la diagnosi e il trattamento dell’ipogonadismo è ancora discutibile. Il polimorfismo CAG in AR è stato anche direttamente correlato con insulina, trigliceridi e pressione sanguigna negli uomini sottoposti a terapia sostitutiva con testosterone (Stanworth et al., 2014). Può essere importante determinare il numero di ripetizioni CAG per adattare il dosaggio del testosterone per il trattamento farmacologico differenziale dell’ipogonadismo (Francomano et al., 2013; Morgentaler et al., 2014).

Gli studi hanno dimostrato una correlazione diretta tra il livello di testosterone sierico e il numero di ripetizioni di CAG poliglutammina (Crabbe et al., 2007). È interessante notare che il polimorfismo ripetuto CAG più lungo del gene AR è correlato all’aumento del rapporto androgeno / estrogeno nei maschi (Huhtaniemi et al., 2009), anch’esso implicato in una minore potenza (Harkonen et al., 2003). D’altra parte, il breve numero di ripetizioni AR CAG è associato a infertilità, spermatogenesi difettosa e azoospermia. Questi fenotipi variabili a causa del polimorfismo nella ripetizione AR CAG sono anche in grado di influenzare le modalità del trattamento con testosterone negli uomini ipogonadici (Zitzmann, 2007, 2009).

Iperplasia prostatica benigna

L’iperplasia prostatica benigna (IPB) è una malattia diffusa negli uomini (Webber, 2006; Donnell, 2011). Oltre il 50% degli uomini di età pari o superiore ai 60 anni e il 90% degli uomini di età pari a 85 anni presenteranno alcune prove istologiche di IPB e circa un uomo su quattro presenta sintomi clinici correlati.

La malattia deriva da iperplasia di stroma prostatico e / o elementi ghiandolari. Sia la prostata ingrossata che il tono della muscolatura aumentata nella ghiandola ostruiscono il flusso urinario, causando sintomi di svuotamento, tra cui esitazione, frequenza, urgenza, intermittenza, flusso debole, dribbling urinario, nicturia, minzione incompleta e incontinenza urinaria (perdita involontaria di urina) . Con il progredire del BPH, lo svuotamento incompleto della vescica può sopravvivere favorendo lo sviluppo di infezioni del tratto urinario, formazione di calcoli alla vescica, idronefrosi (dilatazione dei reni da urina ostruita) e ridotta funzionalità renale.

L’incidenza di questi sintomi aumenta significativamente con l’età (Webber, 2006; Donnell, 2011). Finora, solo l’età e un sistema androgeno intatto sono stati documentati come fattori di rischio per l’IPB. I cambiamenti nella regolazione / produzione di androgeni (che promuovono la crescita di vari organi come la prostata) e gli estrogeni sono pensati per influenzare lo sviluppo di BPH, ma i meccanismi reali attraverso cui ciò si verifica non è stato ancora chiarito. Tuttavia, poiché gli androgeni agiscono principalmente attraverso la cooperazione con AR, le variazioni nella funzione del gene AR (e quindi del suo prodotto proteico) possono influenzare significativamente la patogenesi dell’IPB (Roberts et al., 2004).

Cancro alla prostata

Il cancro alla prostata è il più diffuso tumore non cutaneo negli Stati Uniti, colpisce un uomo su sei ed è la seconda causa di decessi correlati al cancro nei maschi (Siegel et al., 2015). La sua incidenza aumenta con l’età dell’individuo.

Si stima che oltre il 65% di tutti i pazienti con cancro alla prostata siano uomini di età superiore ai 65 anni. Anche l’etnia, la storia familiare e l’elevato consumo di grassi animali influenzano il rischio di cancro alla prostata. Gli uomini afroamericani hanno il 61% di probabilità in più di contrarre la malattia rispetto agli uomini caucasici e hanno una probabilità 2,5 volte maggiore di morire di cancro alla prostata. Gli uomini che hanno un parente di primo grado (padre, fratello, figlio) con diagnosi di cancro alla prostata hanno il doppio delle probabilità di essere diagnosticati con questa malattia. Il rischio è quadruplo per coloro che hanno due o più parenti affetti. Inoltre, il rischio è ancora più alto se tali parenti sono stati diagnosticati prima dei 60 anni. Anche fattori sociali ed ambientali tra cui dieta, fumo e consumo di alcol sembrano influenzare il rischio di cancro alla prostata (Brawley et al., 1998a, b; Hsing & Chokkalingam, 2006).

Il cancro alla prostata nelle fasi iniziali di solito non presenta alcun sintomo. Tuttavia, mentre il cancro progredisce, i sintomi si sviluppano e gradualmente diventano più pronunciati. I sintomi includono, ma non sono limitati a minzione frequente (soprattutto di notte), esitazione, urgenza urinaria con o senza incontinenza, flusso debole o interrotto, disuria, impotenza, eiaculazioni dolorose, sangue nelle urine o sperma, dolore ricorrente / rigidità nel parte bassa della schiena, fianchi e parte superiore delle cosce.

Sfortunatamente, questi sintomi si sovrappongono a sintomi correlati ad altre malattie della prostata come l’IPB o la prostatite. Pertanto, sono necessari controlli approfonditi e test per individuare la causa precisa di questi sintomi. Lo sviluppo della prostata e la normale funzione della prostata dipendono dagli androgeni e dalle loro azioni sugli ormoni bersaglio (come i fattori di crescita) attraverso la via di segnalazione degli androgeni-AR (Roy et al., 1999). Pertanto, AR e i modulatori dell’attività di AR sono considerati fattori significativi nella progressione del cancro alla prostata. Infatti, l’80-90% dei tumori della prostata sono inizialmente dipendenti dagli androgeni, motivo per cui la terapia iniziale del cancro alla prostata è mirata alla riduzione degli androgeni circolanti e dell’attività AR (Denis & Griffiths, 2000). Sfortunatamente, la terapia per l’ablazione degli androgeni alla fine fallisce e il cancro si sviluppa in uno stadio refrattario agli ormoni (Heinlein & Chang, 2004). Una volta che il cancro diventa refrattario agli ormoni, l’AR può essere attivato attraverso altri mezzi per stimolare la crescita oltre a legarsi ai ligandi degli androgeni.

Gli studi hanno dimostrato che tale attivazione dipende dalla NTD dell’AR (Gao et al., 1996). Recentemente gli investigatori hanno creato molecole di richiamo AR NTD che si legano in modo competitivo alle proteine ​​richieste per l’attivazione indipendente da ligando di AR. Prove da espressione in vivo hanno dimostrato che tali decoy diminuiscono l’incidenza del tumore e inibiscono la crescita del cancro alla prostata in xenograft di topi NOD-SCID (Quayle et al., 2007). Sembra chiaro che la perdita della funzione AR non sia la causa dell’insuccesso della terapia per la deprivazione degli androgeni, ma che il cancro alla prostata progredisca attraverso l’alterazione dell’attività di AR e delle interazioni molecolari (Schmidt e Tindall, 2013; Antonarakis et al., 2014a, b; Chan & Dehm, 2014; Culig & Santer, 2014).

Conclusione e direzioni future

Il recettore degli androgeni è uno dei recettori steroidei più importanti ed estensivamente studiati a causa della sua importante funzione fisiologica in molti organi e del suo coinvolgimento nella patogenesi di varie malattie tra cui i tumori (Cai et al., 2009; Yap et al., 2011; Friedlander et al., 2012; Izumi et al., 2013; Schmidt & Tindall, 2013; Egan et al., 2014; Barbieri & Rubin, 2015).

Tuttavia, nonostante numerosi studi riguardanti il ​​ruolo dell’AR nella crescita e nello sviluppo, nonché il suo ruolo chiave nel cancro della prostata, la molecola rimane enigmatica ed è rimasta un nemico resiliente (Nelson, 2014). In questa recensione, abbiamo fornito un breve riassunto sulla funzione e sulla meccanica della via di segnalazione androgen-AR e delle malattie (AIS, SBMA, BPH e cancro alla prostata) che possono derivare da anomalie nell’espressione di AR e dei suoi bersagli a valle . Sono stati discussi gli agenti farmaceutici comuni e le terapie chirurgiche utilizzate per gestire le malattie di cui sopra. Abbiamo fornito un’istantanea di mutazioni che rende la funzione di AR inutile come in AIS, SBMA, o rende AR un numero uno ‘cattivo’ nello sviluppo della carcinogenesi della prostata e fallimento dei trattamenti (Isaacs, 1999; Culig et al., 2005; Singh et al., 2006; Ang et al., 2009; Antonarakis & Armstrong, 2011; Lorente & De Bono, 2014; Mostaghel et al., 2014).

È inutile dire che sono necessarie molte più ricerche per continuare a chiarire la relazione tra aberrazioni nelle vie di segnalazione e insorgenza o progressione del cancro alla prostata per sviluppare farmaci efficaci per la funzione di transattivazione dell’AR bersaglio che alimenta lo sviluppo di metastasi resistenti alla castrazione cancro alla prostata. Il recente sviluppo rispetto allo splicing pre-mRNA nucleare AR è intrigante. In risposta al trattamento con Abiraterone acetato (inibitore di ZYTIGA CYP17A1) e Enzalutamide (antagonista di mCRPC XTANDI-AR) l’AR splicing pre-mRNA produce più varianti splicate che sembra promuovere i fallimenti del trattamento e lo sviluppo del carcinoma prostatico metastatico resistente alla carcassa (Dehm et al. , 2008; Sun et al., 2010; Watson et al., 2010; Dehm & Tindall, 2011; Haile & Sadar, 2011; Zhang et al., 2011; Beltran et al., 2014; Robinson et al., 2015) .

Tuttavia, i meccanismi molecolari che orchestrano la produzione di isoforme di AR mCRPC alternate sono ancora inesplorate. Infatti, una ricerca sostanziale è stata dedicata allo studio del DNA e della proteina AR, tuttavia, non è stato svolto molto lavoro in relazione all’RNA di AR e alle sue attività regolatorie nelle funzioni cellulari. Sottolineiamo che informazioni significative possono essere ottenute sulle attività di AR e funzionano attraverso studi incentrati sugli stadi post-trascrizionali dell’elaborazione dell’RNA dell’AR. È noto che le isoforme alternativamente splicate possono essere il risultato di numerose mutazioni somatiche o di linea germinale che distruggono i siti di splicing cis-acting e gli elementi di potenziamento ricchi di purina o di pirimidina trovati all’interno degli esoni del pre-mRNA, l’esecuzione di tali studi genererà informazioni sulla funzione AR in condizioni normali e patologiche. Questi studi forniranno opportunità uniche per conoscere le caratteristiche sovversive dell’AR nello sviluppo del fenotipo ormone e resistenza alla terapia.